炎症性肠病治疗新策略

[e-mail]世界华人消化杂志2008年8月8日;16(22):2497-2502ISSN1009-3079CN14-1260/R文献综述REVIEW炎症性肠病治疗新策略蒋巍,张顺财蒋巍,张顺财,复旦大学附属中山医院消化内科上海市200032作者贡献分布:本文由蒋巍综述,张顺财审校.通讯作者:张顺财,200032,上海市,复旦大学附属中山医院消化内科[e-mail]电话:[phone]收稿日期:2008-05-17修回日期:2008-06-20接受日期:2008-06-30在线出版日期:2008-08-08NewstrategiesintherapyforinflammatoryboweldiseaseWeiJiang,Shun-CaiZhangWeiJiang,Shun-CaiZhang,DepartmentofGastroenter-ology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,ChinaCorrespondenceto:Shun-CaiZhang,DepartmentofGastroenterology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,[e-mail]:2008-05-17Revised:2008-06-20Accepted:2008-06-30Publishedonline:2008-08-08AbstractConventionaldrugtherapyforinflammatoryboweldisease(IBD)hassomelimitations.Theimpressiveresultsofnewbiologicalagentsinthetreatmentofpatientswhowererefractorytostandardtherapyhaveledtoaclinicaldebateabout“step-upversustop-downstrategy”.RecentstudiesinnewlydiagnosedpatientsofrefractoryCrohn’sdiseasehaveshownthatearlyadministrationofinfliximabwithazathioprine(top-downtherapy)issuperiortoconventional“step-up”therapyininductionandmaintenanceofremission,mucosalhealingandsoon,whichmaymeantomodifythenaturalhistoryofdisease.However,severalfactorsconfinetheuseofbiologicalagentsasfirst-linetherapyforIBDpatients.Recentdebatesarefocusingonwherebiologicsshouldbepositionedwithinthecurrenttreatmentstrategiessoastomaximizeefficacywhilebalancerisk.KeyWords:Inflammatoryboweldisease;Biologicalagents;Step-uptherapy;Top-downtherapy;Natu-ralhistoryJiangW,ZhangSC.Newstrategiesintherapyforinflammatoryboweldisease.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2008;16(22):2497-2502摘要炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)的传统药物治疗存在很大的局限性.生物制剂带来的令人振奋的效果,引发了一场上阶梯(step-up)和下阶梯(top-down)治疗策略之间的较量.针对新发的难治性克罗恩病(crohn'sdisease,CD)患者,最新研究显示,下阶梯(top-down)治疗较目前标准治疗在诱导和维持疾病缓解、促进黏膜愈合等方面均有明显优势,其可能改变疾病的自然病史.然而,仍有一些因素限制生物制剂作为一线治疗用于IBD患者.目前,如何摆放生物治疗的地位以获取最佳效益风险比成为IBD治疗的争论焦点.关键词:炎症性肠病;生物制剂;上阶梯治疗;下阶梯治疗;自然病史蒋巍,张顺财.炎症性肠病治疗新策略.世界华人消化杂志2008;16(22):2497-2502引言炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一类病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC)和克罗恩病(crohn'sdisease,CD).该病的发病率及患病率在全球均报道有继续增加.过去10年间,随着抗肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactoralpha,TNF-α)mAb等生物制剂的问世,带给IBD患者更多崭新而有效的治疗选择.同时,改变疾病的自然病史、最大限度地提高生活质量逐渐成为IBD的最终治疗目标.经典的“上阶梯(step-up)”即金字塔型治疗模式在过去一直为IBD专家们所推荐.但最近,一种颠覆传统的“下阶梯(top-down)”即倒金字塔型治疗策略的提出引起了广泛关注.“如何摆放生物治疗的地位以获取最佳效益风险比”成为了目前IBD治疗的争论焦点.本文就此方面进展作一简要介绍.®■背景资料炎症性肠病的传统治疗存在很大局限性,而抗肿瘤坏死因子α等生物制剂的相继问世,不仅提供了新的治疗选择,更是在治疗模式上带给人类新的启发.■同行评议者任建林,教授,厦门大学附属中山医院消化内科1传统治疗策略及其局限性传统的IBD治疗策略,是根据对病变范围、严重程度、病程分期和并发症的评估,同时引入疾病活动指数(DAI),采用建立在氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂基础上的金字塔型治疗方案.这种渐进式的治疗模式在过去一直为IBD专家们所推荐,然而这其中存在很大的局限性.5-氨基水杨酸(5-ASA)和柳氮磺胺吡啶(SASP)被认为是UC的治疗支柱,但对CD患者却不能有效地维持缓解[1].对大部分活动期的IBD,皮质类固醇能快速有效地诱导缓解,但对维持缓解却缺乏功效;况且长期使用激素还会导致骨质疏松、糖尿病、高血压等毒副作用.虽然人群研究发现少于50%的患者需终身使用皮质类固醇治疗,但在基于医院的研究中发现:尽管接受正规的传统内科治疗,疾病却仍在进展,其中以并发症的出现最为常见[1].另外,当患者逐渐出现对激素无反应或依赖时,便需免疫抑制剂介入作为辅助治疗,而这些患者中,一年累积手术率在CD和重度UC分别达到36%和28%[1].另有证据显示,皮质类固醇能通过干扰免疫细胞凋亡从而打破机体的免疫耐受,即所谓的“皮质类固醇诱导的耐受缺失”.回顾Crohn's病的发生机制,T淋巴细胞凋亡缺陷所致的自身免疫耐受缺失在其中扮演了相当重要的角色.然而,治疗剂量的皮质类固醇在作用于活动期靶细胞的同时,亦能对T淋巴细胞的凋亡起抑制作用.这将使Crohn's病的远期炎症进程复杂化[2].因此也给临床工作带来了质疑:将皮质类固醇作为一线治疗是否恰当?硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP)对CD和UC的诱导和维持缓解均有效,但由于显效慢及一些潜在的副作用限制了该类药物的使用[1-2].而对MTX肌注有应答的活动性CD,MTX亦能有效维持缓解;他还适用于对AZA/6-MP治疗不耐受或失败者[3].而尽管将免疫抑制剂用于对激素无反应的患者看似合理,但目前仍缺乏对其长期预后的跟踪调查[1].基于各研究的异质性(对人群的设定、疾病复发的定义以及免疫抑制剂适应症和手术指征存在差异),确诊CD后的首个15年内需行手术的概率在38%-96%范围之间[4].少数由infliximab(IFX)诱导缓解的CD住院患者(包括部分已打算行手术治疗者),将IFX用于维持缓解同样有效[5].但在大多数的指南中,2498ISSN1009-3079CN14-1260/R世界华人消化杂志2008年8月8日第16卷第22期IFX仍是被推荐作为术前最末的药物治疗措施.总之,传统治疗虽在一定程度上改善部分IBD患者的生存质量,但仍有相当部分患者存在治疗困难,并且传统治疗策略似乎无法改变疾病的自然病史.2治疗目标过去10年间,随着生物制剂的问世,带给IBD患者更多崭新而有效的治疗选择.医患双方也不再仅仅满足于疾病症状的改善.目前内科医师们正通过各种治疗渠道,设法在避免激素使用下诱导IBD临床缓解,并维持缓解,促进黏膜修复,减少复发,防治并发症,降低手术率,最大限度地提高生活质量.对儿童患者而言,还应促进其生长发育.这便涉及如何评估病情的问题.UC的评估相对简单,他的活动几乎总与腹泻或血便相关,而且通过肠镜即能较容易地明确病变;然而由于CD表现存在多异性,他的评估就复杂的多.因而临床工作中,多数医生仍按患者主诉来判断CD病情,这与生化指标或内镜下改变的相关性较差.在临床试验中,CDAI(Crohn's病活动指数)常被用作衡量指标,但CDAI亦主要以症状为参数,他与内镜下和组织学改变相关性亦较弱[6].可惜,目前对CD临床和内镜下缓解尚缺乏明确的定义.近年来,改变疾病的自然病史已逐渐成为IBD治疗的最终目标.临床研究中,内镜结果对于功效判断显得日益重要,综合黏膜修复、住院和手术需求等指标被认为可用来评判IBD自然病史的改变[7].Vermeireetal[7]就“目前常用治疗措施能否改变CD自然病史”的问题对一些临床研究结果进行了总结(表1).也有越来越多的研究证实IFX能够促进黏膜修复,而这与住院率和手术率的减少密切相关[8-9].可惜,至今尚无研究报道IFX治疗达到的肠黏膜病变愈合与CD自然病史的相关性.3生物制剂3.1IFX生物制剂问世之前,大多数对传统治疗无效的Crohn's病患者最终需行手术治疗,然而即使切除所有临床上明显的病损,CD还可能复发.一种人-鼠嵌合抗TNF-α单克隆IgG1抗体的出现,打破了这个局面.1998年起,IFX(Remicade®)就获FDA批准用于对常规治疗无效的成人活动性中重度CD及合并瘘管者.ACCENT[10-11]等多项临床研究证实:对活动性CD,IFX能迅速修复黏膜,发挥激素助减剂作用,并能促使瘘管(包括肛瘘、皮瘘或直肠阴道瘘)■研发前沿“下阶梯”治疗策略有可能改变炎症性肠病的自然病史.而如何摆放生物治疗的地位以获取最佳效益风险比成了目前炎症性肠病治疗中的争论焦点.蒋巍,等.炎症性肠病治疗新策略2499闭合;而对由IFX诱导缓解者继以每隔8wk1次的持续给药,亦能有效维持缓解.一项随机对照开放式Ⅲ期试验REACH[12]显示,IFX用于治疗儿童中重度CD的有效和安全性与成人相当.基于该研究结果,2006年FDA批准IFX用于儿童CD的治疗,2007年此扩大适应证亦在欧盟(EU)获准.ACT两项大型临床试验[13]证实IFX对常规治疗无效的活动性UC同样有效,并有短期的维持缓解功效.但在疗效长期维持方面,目前尚缺乏相关资料.甚至为避免结肠切除,把IFX作为急性中重度UC的补救治疗,也看似有效[14].因而2005-09/2006-03,IFX又先后获FDA和EU批准用于治疗中重度UC.然而对于UC,手术是一种较为有效的治疗手段,而且多数患者对5-ASAs类药反应较好,因此Datamonitor(著名的市场调研公司)预期生物制剂在UC治疗领域不会有很大的成绩.另有一些临床研究显示IFX对改善IBD引发的肠外表现同样有效,如坏疽性脓皮病、