糖尿病肾病的防治策略

糖尿病肾病的防治策略怀化市三医院肾内科020406080100510152025糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（%）Type2Type1RitzE,etal.NEJM1999,341:1127糖尿病病程与蛋白尿患病率02040608010012345Type2Type1蛋白尿病程（年）肾衰患病率（%）RitzE,etal.NEJM1999,341:1127蛋白尿病程与肾衰患病率糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因任何一个国家通过透析、肾移植也只能解决一小部分患者的问题Kimmelstiel-WilsonNodeGFR-loss[ml/min/yearper1,73m²]Peterson,AnnInternMed(1995)123:754-10-8-6-4-20蛋白尿1g1-3g3g蛋白尿升高－－肾功能恶化AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(6):535.时间(年)052030糖尿病开始蛋白尿开始终末期肾病结构改变(肾小球基底膜增厚,系膜增生)高血压糖尿病肾病的自然进程明显肾病(Scr升高,GFR降低)初期肾病(高滤过,微量白蛋白尿,血压升高)临床前的肾病分期时间特点I增生高滤期诊断糖尿病2年以内•GFR升高•血、尿化验正常•肾血流量(RPF)升高II无症状期2年•早期的形态学的损伤(基底膜增厚，系膜区扩张)III早期肾病期10-20年•开始出现微量白蛋白尿•GFR正常高血压(50%)•较显著的肾小球病变IV临床肾病期15-20年•显性肾病持续蛋白尿•GFR下降RPF下降（肾血浆流量）•高血压(60%)V终末肾衰期20-40年•GFR10ml/分高血压(90%)糖尿病肾病的分期(Mogensen)尿常规蛋白（+）临床肾病重复1次MAU检测蛋白（-）开始治疗2次/3-6月内MAU重复1次(-)(+)1/year(+)(-)(-)(-)(+)(+)T2DM的DN筛查开始治疗糖尿病肾病:预防治疗发病机制治疗人类的疗效高血糖高血压肾小球高滤过脂质/胆固醇AGEs氧化应激蛋白激酶C↑TGFβ醛糖还原酶/山梨醇↑GH/IGF-1严格控制血糖降压药ACEI,ARB低蛋白饮食降脂药氨基胍抗氧化剂（如VitE）PKC抑制剂TGFβ抗体？PKC抑制剂醛糖还原酶抑制剂（如Tolrestat）无明确治疗已证明已证明已证明重要的辅助治疗正在试验正在试验尚不清楚尚不清楚有疑问不清楚糖尿病肾病的预防与治疗糖尿病肾病的降血糖治疗(A)KumamotoStudy研究对象：非肥胖T2DM，110例102完成6年研究设计类似于DCCT胰岛素强化组与常规组结果：强化组常规组HbA1c(%)FBS(mg/dl)视网膜病变激光治疗肾病7.1126↓69%↓40%↓70%9.4221DCCT结果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)强化组常规组7.29.1155230126164强化组与常规组相比病变进展危险度糖尿病视网膜病变激光治疗微量白蛋白尿（40mg/日）临床蛋白尿（300mg/日）糖尿病神经病变↓70.3%↓56%↓60↓54%↓64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展。UKPDS控制血糖研究:强化控制血糖组：FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dL，加降糖药物结果强化组常规组HbA1c7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/LUKPDSUKPDS结果:控制血糖强化治疗组总的糖尿病相关终点心肌梗塞微血管病变终点白内障摘除视网膜病变进展微量白蛋白尿↓12%↓16%↓25%↓24%↓21%↓33%UKPDSUKPDS强化组与常规组比较微血管病变激光治疗微量白蛋白尿血清肌酐增加1倍↓25%↓29%↓24%（at9year）↓33%(at12year)↓30%(at15year)↓60%(at9year)↓74%(at12year)UKPDS三项研究强化组血糖，HbA1c结果HbA1cFBSMBSDCCT7.27.08.6UKPDS7.07.3Kumamoto7.17.08.7糖尿病肾病的降血压治疗(A)UKPDS:控制血压的结果所有微血管病变↓37%(p=0.0092)视网膜病变进展（2级以上）↓34%（p=0.004)视力恶化↓47%（p=0.004)微量白蛋白尿（≥50mg/L）↓29%（p=0.009)临床肾病（≥300mg/L）↓39%（p=0.006)严格控制血压组144/82(多下降10/5)一般控制血压154/87严格控制血压对微血管病变的益处UKPDS延缓T2DM肾病进展的建议干预目标血压RAS抑制纠正血脂异常血糖控制1.130/802.125/75（伴肾病）尿蛋白排出率0.3g/24hLDL-ch100mg/dl(2.6mmol/L)HbA1c7%其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量NEJM2002；346：1145ACEI和ARB作用于RAS和KKS系统肽链内切酶血管舒张抗细胞增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACE血管紧张素原肾素血管紧张素IAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗细胞增殖调节细胞凋亡血管完整性PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF无活性肽激肽原缓激肽(BK)激肽释放酶BKB2受体ACE-I抑制抑制阻断ARB对RAS系统阻断的差异：ACEIvsARB长期使用出现AngII”逃逸”完全彻底阻断RAS系统RAS系统阻断-肾保护作用的关键ACEI还是ARB？1.除了妊娠外，有微量或大量蛋白尿者，可用ACEI或ARB2.无良好的ACEI与ARB的头对头研究比较，临床试验支持下述观点：•T1DM伴高血压和各种程度白蛋白尿，ACEI能延缓肾病的进展•T2DM伴高血压，微量白蛋白尿，ACEI和ARB均能延缓肾病的进展•T2DM伴高血压，大量白蛋白尿伴肾功能不全（血清肌酐1.5mg/dl），ARB能延缓肾病的进展•如果ACEI或ARB不能耐受，可以互相替换ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41为了延缓肾病的进展：DCCBs（钙离子拮抗剂）作起始治疗，其疗效并不好于安慰剂，所以这类药应限于ACEI或ARB使用后为了进一步降低血压者（B）DCCBsADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41糖尿病肾病患者不能耐受ACEI或ARB时，可考虑使用非DCCBs，β阻滞剂，或利尿剂来降低血压。非DCCBs及其他降压药ACEIACEI:SerumCr3mg/dl,血钾5.5mmol/L治疗中：Cr上升30%,Cr不上升表示效果不好停药：血钾＞６mmol/L，Ｃr上升30%主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降ACEI和ARB联合治疗Steno-2研究试验设计•开放性对照平行试验，有160例有微量白蛋白尿的2型白人糖尿病患者参与•患者随机分组，接受全科医师的常规治疗或Steno糖尿病中心的强化治疗常规治疗组强化治疗组终点事件检查微血管病变大血管病变4年8年8080160强化治疗组的干预措施•饮食干预：脂肪摄入量小于总热量的30％；饱和脂肪酸小于总热量的10％•运动干预：30分钟轻中度运动，每周5次•鼓励患者及家属戒烟•所有患者使用相当于50mgbid开博通剂量的ACEI或相当于50mgbid络沙坦剂量的ARB•所有患者使用阿司匹林（除非有禁忌证）•当HbA1c6.5%,使用口服药•当口服药使用至极量而HbA1c7.0%，开始使用胰岛素第8年生化危险因素•糖化血红蛋白(%)9.07.9•收缩压(mmHg)146131•舒张压(mmHg)7873•总胆固醇(mmol/l)5.64.1•LDL-Ch(mmol/l)3.32.1•甘油三酯(mmol/l)3.01.7•尿白蛋白(mg/24h)12626常规组强化组STENO-2*Compositeendpoint=CVdeathandamputation(witheithertherapy),andrelativeriskfororgandamage(withintensivetherapy)Primarycompositeendpoint*(%)Follow-up(months)6050403020100P=0.00701224364860728496ConventionaltreatmentIntensivetreatmentGaedePetal.NEnglJMed2003;348:383–93.808072787074716663615919134144505963IntensiveConventionalNumberatriskP=0.00700,511,522,5微血管并发症肾病视网膜病变自主神经病变周围神经病变比数比0.390.420.371.09强化治疗较好常规治疗较好8年累计发病率ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41蛋白摄入量：CKD早期（1-3期）：0.8-1.0g/kg/dCKD晚期（4-5期）：0.8g/kg/d可以改善肾功能(减少尿蛋白,保护GFR)50%以上为优质蛋白（易吸收，利用度高，含必需氨基酸丰富，种类齐全，比例适当，最好同时补充酮酸制剂）限制蛋白摄入低蛋白饮食改善DN患者预后对82例1型糖尿病伴进行性DN患者分别给予正常蛋白及低蛋白饮食，随访4年后发现低蛋白饮食组ESRD及死亡率显著低于正常蛋白饮食组，P＝0.04230201001234累积死亡率%UPLPD戒烟吸烟是心血管疾病危险因素，也是T2DM肾病的独立危险因素，加速肾功能恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性下降30%。DiabMetab,2000,26Suppl4:54纠正血脂异常DM尤其伴肾病者血脂异常多见,一组荟萃分析（13项研究，253例DM）显示他汀类能降低尿蛋白、保护GFR，其机制不能完全用胆固醇改变来解释。KidneyInt2001;59:260Thanks