药理学PPT课件-镇痛药

第十五章：镇痛药(analgesics)慢性疼痛作为一种病症，已引起全世界的高度重视，世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命指征”。10月11日定为“世界镇痛日”疼痛(Pain)疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。疼痛分类(痛觉冲动发生部位)：躯体痛：身体表面和深层组织内脏痛：内脏器官，体腔壁浆膜及盆腔器官神经痛：神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润躯体疼痛的分类锐痛：烧伤、战伤、割伤、心梗、癌痛钝痛：头痛、牙痛、关节痛、神经痛、肌肉痛、痛经定位明确传导快、尖锐定位不明确、传导慢、烧灼痛痛觉的产生机制边缘系统、下丘脑内脏、情绪反应C类纤维伤害性刺激组织细胞受损释放致痛物皮层产生痛觉（快痛）Aδ类纤维感受器快痛慢痛时相迅速发生发生较慢0.5–1.0s刺激终止消失持续几秒钟性质尖锐而定位清楚定位不清、强烈传入纤维Aδ类纤维C类纤维投射部位第一、二感觉区扣带回发生部位浅表组织深部组织慢痛常伴有情绪和心血管、呼吸等内脏功能变化；缓解疼痛药物分类慢性钝痛：作用于外周；抑制体内PG的生物合成；解热镇痛抗炎药镇痛作用较弱；同时兼有解热、抗炎作用；无成瘾性急性锐痛：作用于中枢；与体内阿片受体结合镇痛药镇痛作用强有成瘾性内脏绞痛：平滑肌解痉药镇痛药与局麻药、全麻药的区别作用意识其他感觉及运动局麻药局部清楚减弱全麻药吸收丧失丧失镇痛药吸收清楚不影响镇痛药(analgesics)为一类选择性作用于中枢神经系统特定部位、能消除或减轻疼痛的药物镇痛药的研究和发展公元前4000年：古巴比伦人使用阿片治疗腹泻1804年：德国的药师从阿片中提取出吗啡1817年：从阿片中纯化出那可丁1832年：从阿片中纯化出可待因1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用1848年：从阿片中纯化出罂粟碱1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽镇痛机制研究史1804年：德国的药师从阿片中提取出吗啡。1962年邹冈、张昌绍发现吗啡镇痛部位在中枢。邹冈院士：1932-1999邹冈院士的导师张昌绍教授1906-19671971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合位点。1973年美英三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性标记的阿片物质均证明了脑内阿片受体的存在。1975年从猪脑内分离出内源性阿片样物质:内阿片肽：脑啡肽镇痛机制研究史体内8种亚型CNS内至少五种不同受体兴奋时所产生的效应及对内阿片肽的亲和力均不同μδκεσ阿片受体的多型性阿片受体各亚型间具有60%的同源性G-蛋白偶联受体ExtracellularCytoplasmicNH2HOOC阿片受体在体内的分布①脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质较高－痛觉的感受和整合。②边缘系统及蓝斑核最高－情绪、精神活动。③中脑盖前核－缩瞳。④延脑的孤束核－咳嗽反射。⑤脑干极后区、迷走神经背核、肠肌－胃肠活动。阿片类镇痛药作用于中枢神经系统的镇痛药分类（作用机制）：1.阿片受体激动剂:吗啡、可待因、哌替啶2.阿片受体部分激动剂:喷他佐辛、布托洛啡3.其他:罗痛定阿片生物碱类（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（哌替啶）特点：镇静时，意识清醒，其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。阿片类生物碱:来源：罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物,含有吗啡，可待因等20余种生物碱。按化学结构分为：菲类：吗啡，可待因－镇痛作用异喹啉类：罂粟碱－平滑肌松弛作用。无镇痛作用吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表吗啡CH3HOHO酚羟基醇羟基ON3617ABC菲核可待因酚羟基－H→甲基化：镇痛↓H3CO稀丙吗啡哌啶环－氮甲基→稀丙基：部分激动剂纳洛酮哌啶环－氮甲基→稀丙基醇羟基→＝O：拮抗剂阿片类生物碱的构效关系N-CH3苯基哌啶类基本结构CH2CH=CH2CH2CH=CH2O构效关系特点镇痛作用的高效性和选择性;立体结构的特异性，只有左旋体才有镇痛作用;有特异性的拮抗剂;吗啡（morphine）烯丙基吗啡可待因吸收：口服易吸收，但首过消除明显，常用皮下或注射给药。分布：血浆蛋白结合率约30%，分布迅速、广较难通过血脑屏障易透过胎盘屏障代谢：肝脏+葡萄糖醛酸结合失效，t1/2为2〜3小时，吗啡-6-葡萄糖醛酸具有活性，t1/2延长排泄：肾,小量经乳汁及胆汁肾功能损害及老年人排泄减慢。吗啡体内过程不良反应多孕妇禁用肝肾功能不全者禁用哺乳期妇女禁用吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体（主要μ受体）结合，激动阿片受体，激活了脑内“抗痛系统”，阻断了痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。作用机制morphine阿片-R镇痛作用模式图阿片类物质与突触前、后膜阿片受体结合--抑制腺苷酸环化酶（AC）--Ca2+内流、K+外流--突触前膜递质释放减少（如P物质）、突触后膜超极化--抑制痛觉传入--阻断神经冲动传递--产生镇痛等效应。药理作用中枢神经系统镇痛、镇静、镇咳、抑呼吸、缩瞳平滑肌心血管系统免疫系统镇痛有强大镇痛作用，对多数疼痛效果好，除神经痛外；对持续性慢性钝痛＞间断性急性锐痛；不影响意识和其他感觉。药理作用-中枢神经系统治疗钝痛能首选吗？镇静致欣快作用：改善因疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受性；安静时易入浅睡，易唤醒，属于浅睡眠（尤老年人）。引起欣快感，表现为满足感和飘然欲仙等。药理作用-中枢神经系统抑制呼吸：治疗量：抑制呼吸，使呼吸频率变慢、深。急性中毒：呼吸频率减至3～4次/min。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死主要原因作用机制：降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调节中枢。治疗：纳洛酮、中枢兴奋药（尼可刹米）药理作用-中枢神经系统镇咳：直接抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射减弱或消失，产生镇咳作用，但易成瘾，故临床用可待因代替作用机制可能与激动延脑孤束核阿片受体有关缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感（动眼）神经，引起瞳孔缩小针尖样瞳孔为吗啡中毒的特征药理作用-中枢神经系统有痰的咳嗽能用吗？催吐兴奋延脑催吐化学感受区CTZ，引起恶心和呕吐注：与氯丙嗪镇吐作用相反其他抗利尿激素、催乳素、促生长素分泌增加；促黄体生成素分泌减少药理作用-中枢神经系统兴奋胃肠道平滑肌，作用强持久，便秘胃窦部及十二指肠的平滑肌张力，胃排空时间肠平滑肌张力推进性蠕动回盲部肛门括约肌张力消化液的分泌抑制，食物消化延迟中枢抑制，便意迟钝胆道平滑肌痉挛胆绞痛输尿管平滑肌收缩肾绞痛膀胱括约肌张力尿潴留支气管平滑肌收缩，诱发哮喘药理作用-平滑肌支气管哮喘禁用可扩张阻力血管（A）和容量血管（V）心脏---体位性低血压，对心率及节律无影响原因：促进组胺释放；兴奋孤束核阿片R--中枢交感张力降低有关脑---脑脊液（CFS）压力下降原因：兴奋孤束核阿片R--呼吸CO2潴留、脑血管扩张脑血流量有关药理作用-心血管颅内高压，脑瘤患者禁用抑制免疫系统抑制淋巴细胞增殖、减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，与激动μ受体有关抑制HIV诱导的免疫反应(吗啡吸食者易感HIV病毒的主要原因)药理作用-免疫系统镇痛:对多种疼痛均有效可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛；对内脏平滑肌痉挛引起的胆绞痛和肾绞痛加用解痉药如阿托品可有效缓解，能有效缓解心机梗死引起的剧痛，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩血管作用可减轻患者心脏负担。因易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。临床应用心源性哮喘心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水肿，导致肺泡换气功能障碍，二氧化碳潴留刺激呼吸中枢，引起浅而快的呼吸（呼吸困难）治疗原则：除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果机制：①扩张血管，减少回心血量，减轻心脏前后负荷②镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪③抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢临床应用阿片酊2021/5/10止泻急、慢性消耗性腹泻：可选用阿片酊或复方樟脑酊若为细菌感染，应同时服用抗生素临床应用不良反应治疗量：产生恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、排尿困难（老年人多见）、胆绞痛、直立性低血压和免疫抑制等过量引起急性中毒：表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、少尿，致死主要原因是呼吸麻痹抢救：人工呼吸、给氧、静脉注射纳洛酮0.4-0.8mg/次耐受性：药物反复使用后，机体对药物反应强度递减，表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短；常规剂量连用2周即可产生耐受性；有交叉耐受性；《麻醉药品管理条例》规定，连续用吗啡不得超过1周易产生耐受性和依赖性不良反应依赖性：吗啡和海洛因停药后6～10h开始出现戒断症状，36～48h症状最严重如兴奋，失眠，震颤，流泪，流涕，腹泻，虚脱“万蚁嚼骨，万蛆吮血，万针刺心，万虫断筋，万刃裂肤精神依赖性（心理依赖性、习惯性）强烈的渴求感躯体依赖性（生理依赖性、成瘾性）有欣快感，有耐受性和戒断症状——毒瘾不良反应毒品的危害毁灭自己：剜骨剃髓不用刀，请君夜吸相思膏祸及家庭：烟瘾一来人似狼，卖儿卖女不认娘危害社会：NOTICE！全世界有10%的人口卷入了毒品的生产和消费；全世界每年约有10万人因吸毒死亡；全世界每年约有1000万人因吸毒丧失正常智力和工作能力；世界毒品贸易已经占到世界贸易的13%，仅次于军火贸易;日趋严重的毒品问题已成为全球性的灾难，毒品灾害几乎蔓延到世界上所有的国家和地区。6.26珍爱生命,远离毒品!可待因(甲基吗啡codeine)可待因在阿片中含量为0.5％，在体内脱甲基后转变为吗啡镇痛吗啡(1/10∼1/12)解热镇痛药镇咳吗啡(1/4)用于中等程度疼痛、伴疼痛的剧烈干咳哌替啶pethidine(度冷丁dolantin,杜冷丁meperiding)美沙酮芬太尼喷他佐辛（镇痛新）人工合成的镇痛药哌替啶体内过程口服：易吸收，F为40%∼60%注射给药:吸收更快血浆蛋白结合率60%，t1/2=3小时。主要经肝脏代谢成哌替啶酸和去甲哌替啶后者t1/215-20小时，有明显中枢兴奋作用药理作用特点:镇痛吗啡(1/7∼1/10)持续时间:2∼4h镇静欣快呼吸抑制扩血管作用≈吗啡吗啡，作用时间短，不引起便秘兴奋胃肠道平滑肌括约肌对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不对抗缩宫素的作用,不延长产程镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等心源性哮喘和肺水肿:麻醉前给药、人工冬眠:临床应用哌替啶氯丙嗪异丙嗪冬眠合剂用于：严重感染、中枢性高热、甲亢危象等耐受性及成瘾性比吗啡弱剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药不良反应部分激动药-喷他佐辛激动κ、δ受体，拮抗吗啡对µ受体的激动作用；镇痛为吗啡的1/3，镇静作用明显，较少发生呼吸抑制（1/2），成瘾性小镇痛药(vs吗啡)的比较吗啡μ完全强4∼6++++++++↓↓哌替啶μ完全1/102∼4++++-↓美沙酮μ完全≈4∼6+++±↓芬太尼μ完全100倍1∼2+++±±镇痛新κδ部分1/32∼4±1/2+↑名称受体激动剂镇痛维持不良反应类型类型特点时间(h)成瘾性呼吸↓便秘BP应用:1.剧痛2.吗啡、海洛因等成瘾的脱毒疗法。1.与麻醉药合用,减少麻醉药用量，2.与氟哌利多和用于神经安定（松弛）镇痛术，用于各种慢性疼痛522005年癌痛镇痛三阶梯疗法癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。轻度疼痛解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）中度疼痛弱阿片类（