老年性大肠癌综合治疗策略

辅助化疗在老年大肠癌的价值及应对策略李心翔复旦大学附属肿瘤医院大肠外科老年大肠癌患者流行病学老年大肠癌发病率逐渐上升大肠癌老年患者构成比例升高可能原因：人口老龄化期望寿命延长医疗技术水平的提高营养、社会支持系统的发展生活方式的改变大肠癌年龄构成比0.0%1%5%14%21%31%25%3%美国国家癌症数据库(NCDB)2000-2007上海市区大肠癌≥70岁构成比变化32%44%52%57%0%10%20%30%40%50%60%1990199820062002老年大肠癌流行病学的变化趋势越来越接近西方发达国家70-80岁大肠癌构成比接近上海38.3%，美国31%80岁以上更高龄的患者将进一步增加上海：18.5%，美国28%老年大肠癌患者存在的问题合并症多社会心理压力，排斥化疗临床试验将75-80岁以上老年人排除老年人大肠癌术后辅助治疗缺乏足够的临床研究缺乏足够的临床数据（安全性和有效性）缺乏足够的前瞻性临床结果单药化疗在老年结肠癌辅助化疗的价值荟萃分析：7个前瞻性临床研究5个研究5-Fu/CF2个研究5-Fu/左旋咪唑共3351例II-III期结肠癌患者，70岁506例，占15%Sargentetal.NEJM2001有效性亚组分析70患者vs≤70患者：五年DFS/OS获益相似五年后的OS：70患者降低：其他原因死亡单药化疗在老年结肠癌辅助化疗的价值卡培他滨在结肠癌辅助化疗的价值（X-ACT）1987例III期结肠癌患者397例（19%）患者≥70岁结论：卡培他滨单药方案的有效性疗效在70岁以上的老年患者中同样存在Twelvesetal:NEJM200570岁以上患者3度以上不良反应13%18%1%27%3%13%3%20%3%2%0%5%10%15%20%25%30%Mayor卡培他滨卡培他滨单药患者不同年龄组3度以上不良反应10%1%16%2%4%13%3%20%3%2%0%5%10%15%20%25%腹泻粘膜炎手足综合征中性粒细胞减少恶心呕吐70岁≥70岁75岁及以上老年大肠联合化疗四个大型随访数据库病例：theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch&SurveillanceConsortium(CanCORS)病例：≥75岁，III期结肠癌JClinOncol30:2624-2634病例特征病例：5489例未化疗：3096（56.4%）5-Fu类单药化疗：1530（27.9%）奥沙利铂联合化疗：800（14.6%）未明确化疗方案：63（1.1%）年龄vs化疗方案年龄vs化疗比例年龄vs奥沙利铂联合化疗系列1,75-79,63%系列1,80-84,43%系列1,≥85,14%系列1,75-79,46%系列1,80-84,25%系列1,≥85,7%SEERDatabase高龄患者：不化疗vs辅助化疗SEERDatabase辅助化疗能够显著改善总生存时间HR：0.6095%CI0.53-0.68单药化疗vs联合化疗奥沙利铂联合化疗较单药化疗具有显著改善总生存的趋势MatchedHR：0.84，95%CI0.69-1.0470岁以上老年大肠癌患者辅助化疗的疗效与70岁以下患者相当联合化疗较单药化疗具有更高的有效性老年患者辅助化疗价值通用通用通用通用通用通用神经毒性感染白细胞减少血小板减少腹泻恶心呕吐疲乏70岁≥70岁P=0.57P=0.04P=0.04P=0.38P=0.38P=0.08安全性（III度以上毒性）P=0.37CINV对病人生活质量影响轻微：不适感严重：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低治疗贻误中止有效治疗重视止吐---患者最担心的化疗不良反应奥沙利铂、伊立替康、环磷酰胺、阿霉素等化疗药物（致吐风险可高达90%及以上）患者消化道不堪重负，呕吐难以承受止吐药物的机理和分类呕吐机制是复杂，多途径的，所以尚无哪一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂多巴-5-HT3受体拮抗剂P物质（NK1）受体拮抗剂吩噻嗪类丁酰苯类昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.防治CINV的划时代药物——5-HT3RA%freefromemesis独特构型——新型变构性拮抗剂特有新结合位点半衰期长高选择性强效性——受体高亲和力长效性——受体内陷作用药物相互作用小阻断P物质的作用5-HT3拮抗剂的新突破帕洛诺司琼经典结合位点止若特有新结合位点5-HT3受体3D构型诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用与5-HT3受体结合止若3D构型独特的非吲哚三环骨架和特有的新结合位点赋予帕洛诺司琼独特的临床优势独特分子构型和结合位点超长的半衰期帕洛诺司琼是第二代长效5-HT3受体拮抗剂,与第一代短效5-HT3受体拮抗剂相比半衰期明显延长.帕洛诺司琼延长的半衰期没有增加不良反应的持续时间.托烷司琼帕洛诺司琼具有5-HT3受体的高度选择性(pKi=10.4)，与其他受体亲和力无或很小(pKi≤5.9),因而不干扰其他5-HT亚型、多巴胺、毒蕈碱和组胺受体，导致最小的毒副作用。pKi0246810125-HT1A5-HT1D5-HT2A5-HT2C5-HT3α1Aα2AM1M2药物5-HT3受体亲和力(pKi)帕洛诺司琼10.4托烷司琼8.81格拉司琼8.42昂丹司琼8.07与5-HT3受体高亲和力与5-HT3受体高选择性WongEH,etal.BrJPharmacol.1995;114(4):851-9.帕洛诺司琼具有最高的5-HT3受体亲和力，其亲和力是昂丹司琼的约100倍，是格拉司琼的约30倍。急性CINV的防治一项关于5-HT3RAs防治急性期CINV的Meta分析K.Jordan,etal.SupportCareCancer2007,15:1023–1033Ameta-analysiscomparingtheefficacyoffour5-HT3RAsforacutechemotherapy-inducedemesis帕洛诺司琼是急性恶心呕吐防治最佳选择—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛诺司琼一代5-HT3RA急性CINV的防治目前国内单药方案（PALO最高CR）：CR=63-69%双药方案（PAL+DEX）CR=68-80%三药方案：CR=80-90%胃肠肿瘤患者有激素使用禁忌症时可考虑联用胃复安、奥氮平等延迟性CINV的防治AcuteDelayedP物质是导致延迟性CINV的主要递质SEROTONINSUBSTANCEP5-羟色胺P物质24小时RojasC,JPET,2010,Vol.335,No.2,362-368帕洛诺司琼对P物质有明显抑制作用——预防延迟性CINV的可能机制之一昂丹司琼格拉司琼帕洛诺司琼帕洛诺司琼对延迟性呕吐控制率更优—Meta分析ZHOULIKUNetal.TheOncologist2011;16:207–216帕洛诺司琼一代5-HT3RA延迟性CINV的防治目前国内三药方案：CR=70%双药方案（PAL+DEX）CR=53%双药方案（1st5-HT3RAs+DEX）：CR=40单药方案（PALO）：CR=50%单药方案（1st5-HT3RAs）：CR=30-50%止吐---从一开始就选对最新版NCCN指南高度致吐化疗优先推荐帕洛诺司琼优先推荐帕洛诺司琼（2A级推荐）止吐---从一开始就选对最新版NCCN指南中度致吐化疗优先推荐帕洛诺司琼中度致吐化疗优先推荐帕洛诺司琼（2A级推荐）帕洛诺司琼合理应用的前瞻性研究----隔日给药帕洛诺司琼重复给药具有更好的疗效和耐受性。重复给药方案中尤以隔日给药方案疗效明显优于仅首日给药。国际：PALO重复给药的探索帕洛诺司琼多日给药的研究报道研究者时间病例数给药方案全程CR(完全有效率)EinhornLH2007411,3,534.1%MattiuzziGN20101431-5/1,3,531%/35%MussoM20101341,434%GiraltSA2011731-2/1-320.8%/20%SupportCareCancer.2007Nov;15(11):1293-300.Cancer.2010Dec15;116(24):5659-66.BoneMarrowTransplant.2010Jan;45(1):123-7.AnnOncol.2011Apr;22(4):939-46.止若上市后Ⅳ期临床试验试验方案简介研究目的观察单剂量和多次重复剂量盐酸帕洛诺司琼注射液预防中重度致吐性化疗所致的恶心、呕吐的临床有效性及安全性研究设计采用多中心、分层、随机、平行对照研究设计。42※※止若上市后Ⅳ期临床试验多剂量组不同时间观察到对于呕吐控制率优于单剂量组单剂量和多次重复剂量盐酸帕洛诺司琼注射液预防化疗所致恶心、呕吐的临床观察,临床肿瘤学杂志2012,Vol.17No.99,790-794帕洛诺司琼应该1,3,5隔日给药小结帕洛诺司琼优于或相当于第一代呕吐的全程控制帕洛诺司琼明显优于第一代急性呕吐延迟性呕吐小结帕洛诺司琼是第二代长效5HT3RA，是变构性拮抗剂，具有半衰期长，亲和力高的优越机制隔日使用帕洛诺司琼相较于第一代5HT3RA显示出更强的全程防治CINV的临床疗效指南推荐：充分评估患者发生CINV的风险联合地塞米松是防治CINV的有效手段5-HT3RAs，特别是第二代5-HT3RAs是CINV全程防治的主要有效药物462003.7.25上市说明书，不推荐1周内重复给药DosageforAdultsTherecommendeddosageofAloxiis0.25mgadministeredasasingledoseapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy.RepeateddosingofAloxi™withinasevendayintervalisnotrecommendedbecausethesafetyandefficacyoffrequent(consecutiveoralternateday)dosinginpatientshasnotbeenevaluated.2007.8.30删除了1周内不能重复给药的限制DosageforAdultsAsingle0.25mgI.V.doseadministeredover30seconds.Dosingshouldoccurapproximately30minutesbeforethestartofchemotherapy2008.2.29删除了QT间期延长警告，增加了PONV适应症47帕洛诺司琼使用