高血压治疗的新策略_惠汝太

高血压治疗的新策略惠汝太，加拿大临床科学博士北京中国医学科学院阜外医院高血压中心主任2011-06-031/37高血压的反常现象目前常用的降压药有23大类，104种但是高血压的患病率持续增加，难治性高血压越来越多，达到10-25%之多（2009年我们在北大荒的调查结果12%）高血压治疗领域存在3个问题亟需解决：1)提高血压达标率，2）顽固性高血压的诊断、治疗,3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险。2/37降压药领域30年没有大的突破1.医药行业性创新性不足（有客观原因）2.科学界：没有提供足够新的靶点3.医疗界，学术组织NEJM，2009，360:1169-1171目前，主要新药仍然集中在RAA系统；已经上市的ACEI类降压药17种，AT1R拮抗剂7种。NatureReviewCardiology，2010，7：431-4413/37新策略一：继发性高血压比我们想象的多，明确诊断，病因治疗占高血压的10%，基因突变引起的继发性高血压：6个导致嗜铬细胞瘤的基因9个导致盐敏感高血压的致病基因4/37肾血管高血压：动脉硬化、大动脉炎、FMD中层型FMD，串珠样改变，单纯肾动脉扩张即可5/37(A)盐皮质类固醇受体突变：孕酮激活突变的受体(B)11β-HSD-2缺乏（先天性AME，甘草摄入多），皮质醇过多(C)Liddle综合征：ENaC通道β-或γ-亚单位突变，防止与泛素Nedd4结合,不能被胞饮灭活(D)Gordon综合征，WNK相关:(Da)增加远曲小管（DCT）NCCT活性,钠、氯重吸收增加；(Db)抑制肾皮质集合管CCT）ROMK活性，高血钾NCCT,Na-Clco-transporter;PT,proximaltubule;ROMK,renaloutermedullarypotassiumchannel;WNK,serine-threonine丝氨酸-苏氨酸激酶.6/37继发性高血压发病年龄血浆肾素活性醛固酮K＋遗传方式致病基因糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症（GRA）20－30↓↑↓常染色体显性CYP11B2嵌合CYP11B1基因；治疗：地塞米松Liddle氏综合征30↓↓↓常染色体显性SCNN1B,SCNN1G治疗：阿米洛利氨苯蝶啶AME-拟盐皮质类固醇增多症儿童或成人↓↓↓常染色体阴性11βHSD-2，甘草。治疗：螺内酯，补钾、限钠，激素纠低钾盐皮质激素受体突变20或30↓↓↓常染色体显性MR，6%妊娠高血压，螺内酯加重高血压，终止妊娠Gordon综合征，家族性高钾性高血压或Ⅱ型假性低醛固酮20或30，高血钾、高血氯、低肾素性高血压↓↓/-↑常染色体显性WNK1、WNK4噻嗪类利尿剂非常有效先天性肾上腺皮质增生儿童或青春期↓↓/-↓/-常染色体阴性CYP11B1CYP17基因突变（9个）引起的继发性高血压7/37先天性肾上腺皮质增生-盐敏感高血压典型的患病率约为10/10万，而非典型的发病率约为典型的10倍，并有种族特异性1、21-羟化酶缺乏症（ZD—OHD），占典型病例的90％—95％，21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基因座构成，CYP21B又称CYP2的，是21—羟化酶的编码基因：CIP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。表现三种类型：（1）单纯男性化型（SV）（2）失盐型（SW）（3）非典型型（NC）2、11β-羟化酶缺陷症（11β-OHD）约占本病的5％—8％，3、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD）4、17-羟化酶缺乏症（17-OHD）8/37嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质；1.变肾上腺素Meta-E，变去甲肾上腺素Meta-NE，基本上不受药物影响，发作与否均高2.24小时尿儿茶酚胺,尿VMA淘汰3.定位：超声、MRI、CT、131-碘-间碘苄胍扫描，18-F-多巴胺-PET，奥区肽-PET4.激发试验、抑制试验：一般不再进行5.下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平检查顺序：先生化，确定功能；再影像定位。9/37尽管在50多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾上腺素”在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。因此，对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足够的重视[EndocrPatho.2003.14(3):193-212AnnNYAcad.Sci.2002,970:29-40]。嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区嗜铬细胞瘤：阵发性高血压50%低血压体位性低血压10/37NMN（变去甲）MN对照（µg/24h）人数324324平均值±标准差294±267152±114最小值41最大值1374715患者（µg/24h）人数77平均值±标准差4376±25911426±1956最小值225549最大值91135934NMN（变去甲）MN对照（µg/24h）人数324324平均值±标准差294±267152±114最小值41最大值1374715患者（µg/24h）患者人数77平均值±标准差4376±25911426±1956最小值225549最大值91135934阜外经验：变肾上腺素、变去甲肾上腺素诊断嗜铬细胞瘤没有重叠（2005.12—2009.2）11/37CT：腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位病变参考值血NE7.64ng/ml0.1-0.5ng/ml尿NE1212ug/24h15-18ug/24h尿NMN2282ug/24h0-1464ug/2412/37目前至少已有6个致嗜铬细胞瘤基因被克隆1）RET（proto-oncogene）重排突变，导致多发性内分泌瘤2型(MEN2);常显。甲状腺髓样癌-嗜铬细胞瘤综合征，甲状旁腺功能亢进，以细胞增生为主为ⅡA型；仅有甲状旁腺功能亢进而无细胞增生为ⅡB。2）vonHippel–Lindau(VHL-林岛综合征)基因突变导致VHL综合征;常显。1895年德国眼科医生VonHippel发现，基本组成分为两部分：①视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；②腹腔脏器病变(嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等)。3）NF1基因突变，多发性神经纤维瘤I型（雷克林霍曾氏病vonRecklinghausen）有关。4）编码琥珀酸脱氢酶亚单位D(SDHD)与B(SDHB)基因突变与家族性非综合征嗜铬细胞瘤或副神经节瘤有关。5）编码琥珀酸脱氢酶亚单位C（SDHC）突变，引起副交感副神经节瘤13/37989例无症状的嗜铬细胞瘤中,187(19%)隐藏着基因突变。提示存在基因突变的预测因子4个：1）年龄45岁的高血压,2）多发性嗜铬细胞瘤,3）肾上腺外嗜铬细胞瘤,4）既往头颈部副神经节瘤。如果用上述预测因子确定是否要做基因检查，34.6%（342/989）的患者没有任何一项上述所描述的因素。仅有8例基因突变者漏诊(4.3%)（无任何一项上述所描述的因素）。头颈部副神经节瘤患者突变概率SDHDSDHBRETVHL结合临床预测因子确定基因筛查，节省经费44.7%（ClinCancerRes.2009:6378）14/37螺内酯X新的策略二，难治性高血压：RAA双阻断15/37ARB双阻断：螺内酯+ACEI或ARB,螺内酯治疗顽固性高血压：即使没有醛固酮升高，也有效。注意高血钾问题!!!!AnnPharmacother2010，44:1762数据来源:MEDLINE(1966-July2010)国际药物文摘(1970-July2010)Cochrane数据库(2009)结果:5个前瞻性研究显示：有效，有益；1个回顾性研究顽固性高血压在常规治疗基础上（≥3个降压药，包括一个利尿剂，合适剂量），螺内酯能进一步降血压22/10mmHg16/37安体舒通-收缩压17/37安体舒通-舒张压18/37据此，英国高血压学会：把安体舒通列为4线降压药，安体舒通的作用：拮抗盐皮质激素受体，雄激素受体（性欲低下，乳房发育）；孕酮受体激动剂（男性乳房发育，女性月经不调）。安体舒通副作用：高血钾，月经异常，肾功不全，男性乳房胀痛乳房发育的发生率:剂量依赖性安体舒通发生率50mg/天6.9%150mg/天52%！！！高血钾：特别与ACEI类同用，心衰患者多见，可致死19/37依普利酮Eplerenone选择性盐皮质激素受体拮抗剂，避免安体舒通的副作用。缺点：1）依普利酮Eplerenone：50-150mgqd，贵，每片38元（25mg）/50元（50mg）2）已证明有效降压，是否减少心脑血管事件-需要验证20/37新的策略三，阿米洛利（amiloride）阿米洛利是上皮钠通道(ENaCl)阻滞剂，间接阻断醛固酮Eide等评价阿米洛利对顽固性高血压的疗效，在原有降压治疗（有一个利尿剂）的基础上，再每日加阿米洛利2.5mg的血压反应。入选38例患者,所有患者基础水平肾素活性抑制，治疗2周，平均血压下降31±31/15±11mmHg；其中26例用双利尿剂（阿米洛利/噻嗪类利尿剂）,收缩压/舒张压进一步下降11/4mmHg（Eide等:JHypertens22:2217-2226,2004）21/37新的策略四，别忘了二线降压药中枢药物：可乐宁0.075mg口服或可乐宁贴片；利血平：每天0.05mg,对代谢综合症有益直接血管扩张剂：肼苯达嗪，长压定（同时给β-阻滞剂及襻利尿剂，防止血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。22/37新的策略五，第三代β受体阻滞剂:奈必洛尔（Nebivolol）强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的β1特异性更强；对β1阻滞作用强度为β2受体的290倍。β1选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备；不抑制心功能；降压谷-峰比90%;常用量:5mg，qd,连用3年仍能维持降压疗效，不会有药物耐受性。23/37奈比洛尔（nebivolol）治疗高血压233例高血压患者（AdvTher.2010，27:655-64）达标率奈比洛尔5mg/天，1月70%1月后血压未达标，加双氢克尿噻12.5mg，1月94%再1月后血压仍未达标，加双克25mg；每月随访一次，X5月仅nebivolol组糖代谢改善：1月,胰岛素抵抗[HOMA-IR]减轻26%，6月血糖稳定在低水平;双克所致胰岛素抵抗改善。24/37合并糖尿病时需要beta阻滞剂选对代谢影响小的奈比洛尔（5mgqd），或卡维地洛12.5mg-25mgbid，或比索洛尔5-20mgqd（20mg以内β-2阻滞作用甚微）。25/37肾素-血管紧张素-醛固酮系统:确立及潜在的8个治疗靶点缩写:NEP,中性肽链内切酶;NO,氧化氮;(P)RR,肾素、肾素原受体;ROS,活性氧自由基NatureReviewsCardiology7：431(2010)prorenin26/37阿里克伦ACEI（17个）AT1R阻断阿齐沙坦等9个激动剂阻断中性肽NEP抑制伊普利酮螺内酯刺激NO–cGMP新的策略六：新药阿里克伦aliskiren（阿利吉伦）：75mg-300mgqd阿里克伦结合到肾素S3结合口袋（此口袋是决定肾素活性的关键部位），阻止血管紧张素原转变为血管紧张素。肾素以蓝色带，肾素抑制剂与碳原子结合（绿色）。已经证明降压有效，需要验证是否会减少事件。改善肾功。27/3719岁顽固高血压阿尔马尔20mg双克12.5mg科素亚100mg多沙唑嗪2mgqn缓释硝苯地平片40mg+阿利克仑600mgqd27/37ARB类（9个）目前，临床使用的主要沙坦类药物是：氯沙坦100mg（科素亚，海捷亚）缬沙坦80mg(代文，Valsartan，Diovan）厄贝沙坦150mg（安博诺、安博维）坎地沙坦4-8mg替米沙坦80mg（美卡素）依普沙坦600mg（Eprosartan）奥美沙坦（奥坦）1