医学免疫学培训课件-T细胞介导的细胞免疫应答

T细胞介导的细胞免疫应答P96第十三章机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。免疫应答(immuneresponse,Ir)免疫细胞是免疫应答的基本单位;免疫分子是免疫应答的物质基础;外周淋巴器官是免疫应答的场所。免疫应答的基本过程一．*T细胞对抗原的识别二．*T细胞活化增殖分化三．*T细胞应答的效应三个阶段一、T细胞对抗原的识别抗原（内源、外源）被摄取APC内源性Ag外源性Ag加工、处理抗原肽－MHCII抗原肽－MHCI提呈CD4+T识别CD8+T识别APC细胞与Th细胞的相互作用非特异特异免疫突触主要内容*T细胞对抗原的识别*T细胞活化、增殖和分化*T细胞应答的效应一、T细胞的活化（1）活化信号1(抗原识别信号)*双识别:TCR-肽/MHCII/MHCI*共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI*CD3传递特异性抗原识别信号（2）活化信号2(协同刺激信号)*如CD28-B7等黏附分子结合（3）细胞因子(如IL-1等)*也是T细胞充分活化重要条件CTLA4inhibitstheactivationofTcellsAPC与T细胞间相互作用的主要分子二.T细胞活化信号的转导TCRCD3ITAM受体交联偶联PTK活化（Lck、Fyn）ITAM磷酸化（活化）招募胞浆PTK（ZAP-70）PTK磷酸化（活化）活化PLC-MAP激酶活化PLC-PIP2DAG+IP3Ras激活PKC活化钙调磷酸酶活化MAP激酶级联反应活化转录因子（NF-B、NFAT、AP-1）与特异性基因的启动子结合，启动基因转录转位三.T细胞活化信号启动的靶基因原癌基因、CK基因、CKR基因、分化抗原基因、MHC基因IL-2、IL-2R基因四-1T细胞的增殖四-2、CD4+T细胞的增殖分化活化T细胞表达多种细胞因子及受体T细胞克隆增殖分化为Th0Tm分化成Th1分化成Th2Th17，Th9IL-12,IFN-IL-4IL-2+IL-2R•Th细胞非依赖性（直接活化）由病毒感染的APC直接激活CD8T细胞，无须Th辅助。•Th细胞依赖性（间接活化）*APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子和抗原肽/MHCII类分子复合物，向CD4和CD8T细胞递呈抗原；*CD4+和CD8+T细胞需识别同一APC所递呈的抗原；*CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为CTL。四-3、CD8+T细胞的增殖和分化IL-2*病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CD8T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。CD8+CTL直接激活机制IL-2CD8+CTL间接激活机制（1）•信号1作用的CD8T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。IL-2CD8+T细胞间接激活机制（2）*活化Th细胞表达CD40L与APC的CD40结合，活化APC，表达共刺激分子，向CD8+T细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。•增殖分化为效应T细胞；•活化T细胞转变为记忆T细胞，参与再次应答；•活化T细胞发生凋亡，及时终止免疫应答。-活化诱导的细胞死亡-被动细胞死亡五、活化T细胞的转归*T细胞对抗原的识别*T细胞活化、增殖和分化*T细胞应答的效应主要内容效应T细胞的生物学特征*合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素*表达多种膜分子-CD40L→提供B细胞活化第二信号，并活化Mφ-FasL→杀伤靶细胞；也可抑制T细胞过度活化-CTLA-4→抑制T细胞过度活化-高表达CD2和LFA-1→增强T细胞与靶细胞的亲和力-CD45RA转变为CD45RO→使效应细胞对抗原刺激更敏感*发挥效应时不再需要共刺激信号1、Th1细胞的生物学活性*Th1细胞对巨噬细胞的作用释放多种细胞因子-激活巨噬细胞：IFN-γ、CD40L-诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1*Th1细胞对淋巴细胞的作用产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。*Th1对中性粒细胞的作用产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞活化信号1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHCIITh细胞活化增殖分化成Th1细胞活化信号2B7/CD28协同刺激分子分泌细胞因子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子趋化、激活淋巴细胞促进白细胞的血管渗出Th2细胞的生物学活性①辅助体液免疫应答②参与超敏反应性炎症Th17细胞的生物学活性参与炎症反应Tfh细胞的生物学活性定位于滤泡辅助B细胞产生高亲和力抗体Th22细胞的生物学活性控制慢性炎症的发展•效-靶细胞结合：-效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合•CTL的极化：TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布•致死性打击阶段：-穿孔素/颗粒酶途径穿孔素(perforin)→靶细胞坏死颗粒酶(granzyme)→靶细胞凋亡-FasL/Fas和TNF/TNFRI途径介导靶细胞凋亡2、CTL细胞的效应CTL杀伤具有高度的抗原特异性及严格的MHC限制性CTL连续杀伤靶细胞CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性3、T细胞活化以后诱导的细胞凋亡平衡两条途径1.活化诱导的细胞死亡（AICD）2.被动细胞死亡线粒体释放细胞色素C4、记忆性T细胞memoryTcells，Tm）CD45RO更快、更强、更有效机制：①产生无需细胞分泌的细胞因子的参与②维持无需抗原持续刺激和B细胞及Th细胞辅助；但有赖于MHCI类分子和共刺激分子③IFN-a，与IL-15与维持密切相关