抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展-李朋梅

抗真菌药的药理学及血药浓度监测进展中日医院药学部李朋梅2018.05.13抗真菌药物分类MayoClinProc.2011;86(8):805-817抗真菌药物治疗成功的影响因素CurrOpinInfectDis.2011,24(suppl2):s14-s29.抗真菌药TDM的指南建议Therapeuticdrugmonitoring(TDM)ofantifungalagents:guidelinesfromtheBritishSocietyforMedicalMycology.JAntimicrobChemother2014;69:1162–1176三唑类药动学特点哪些药物需要TDM药物治疗窗窄相同剂量下药物浓度个体差异大特殊人群剂量和浓度呈非线性药动学特点药效学指标不宜判断怀疑中毒相互作用患者病情危重伏立康唑的TDM伏立康唑的剂量依赖性PKClinPharmacokinet(2016)55:1535-1545CYP2C19基因多态性的影响基因型表型临床意义*1/*17*17/*17超快代谢UMCYP2C19活性极高，伏立康唑代谢很快，可能浓度不足，需考虑换用其他抗真菌药*1/*1快代谢EMCYP2C19活性正常，伏立康唑的体内正常代谢。*1/*2*1/*3中间代谢HEMCYP2C19活性较低，可能需要血药浓度监测*2/*2*2/*3*3/*3慢代谢PMCYP2C19活性极低，伏立康唑在体内蓄积中毒的风险明显升高，需要血药浓度监测CYP2C19alleleAfricanAlleleFrequencyAfricanAmericanAlleleFrequencyCaucasian(European+NorthAmerican)AlleleFrequencyMiddleEasternAlleleFrequencyEastAsianAlleleFrequencySouth/CentralAsianAlleleFrequencyAmericasAlleleFrequencyOceanianAlleleFrequency*133.1057.0062.1064.8057.6048.5067.0028.60*214.2018.3014.6013.1029.3033.1013.1054.90*30.800.300.602.608.601.600.3013.90*1715.1020.1021.3019.501.6016.9016.302.50PM比例：亚裔15～20%；高加索3～5%伏立康唑的相互作用代谢酶：2C19(主要)，2C9（次主要），3A4(次要)抑制剂：3A4(强)，2C19(中)，2C9(中)降低伏立康唑浓度利福平，利托那韦，洛匹那韦，卡马西平，巴比妥类，圣约翰草，地塞米松，逆转录酶抑制剂，苯妥英升高伏立康唑浓度西咪替丁，质子泵抑制剂，口服避孕药，蛋白酶体抑制剂伏立康唑TDM对儿童患者的意义儿童伏立康唑PK特点口服生物利用度低（45～60%）肝脏清除率增加（～3倍）个体差异更大儿童需要更高剂量（7mg/kgq12h）儿童需要反复进行浓度监测2岁以下儿童？伏立康唑TDM的原因药物治疗窗窄相同剂量下药物浓度个体差异大特殊人群（肝功能不全、儿童）剂量和浓度呈非线性药动学特点药效学指标不宜判断怀疑中毒相互作用患者病情危重伏立康唑TDM的循证医学证据RCT研究：ClinicalInfectiousDiseases2012;55(8):1080●■：严重不良事件：非严重不良事件×：不良事件导致停药●■：Completeresponse○□：Partialresponse×：TreatmentfailureClinicalInfectiousDiseases2012;55(8):1080TDM组更低的停药率可能是该组治疗成功率更高的原因之一注：实验方案设计中，是否停药由另外设盲的医生决定。该医生对患者分组，血药浓度结果及其基因型均不知晓，仅依据不良事件和疗效来决定是否终止治疗ClinicalInfectiousDiseases2012;55(8):1080标本采集要求常规监测指标：C0取血时间负荷剂量下，第5剂前（第3日）给药前30分钟以内达稳态时间未给负荷剂量：4～7天负荷剂量：1～2天鉴于蓄积风险，用药后3～5日内应进行浓度监测谷浓度的合理范围——疗效日本化疗学会及日本TDM学会C0＞1～2µg/ml英国医学真菌学会指南：C0＞1µg/ml（重症、中枢、高负荷时：C0＞2µg/ml）C0/MIC2～5JAntimicrobChemother2014;69:1162-76.JInfectChemother2013;19:381-92.谷浓度的合理范围——疗效谷浓度的合理范围——安全性日本化疗学会及日本TDM学会C0＜4～5µg/ml英国医学真菌学会指南：C0＜4～6µg/mlJAntimicrobChemother2014;69:1162-76.JInfectChemother2013;19:381-92.谷浓度的合理范围——安全性10项2期或3期临床试验回顾性研究：患者数：1053样本数：2925视觉不良事件JClinPharmacol.2006Feb;46(2):235-43ALTASTALPBilirubin谷浓度的合理范围——安全性血药浓度监测案例男，71岁，诊断：多发性骨髓瘤伏立康唑治疗经过1.200mgbid，血药浓度：16.3µg/ml2.150mgbid，血药浓度：4.6、5.0µg/ml3.100mgbid，血药浓度：1.1µg/ml4.150mgbid，血药浓度：6.8µg/ml血药浓度监测案例男，2岁，诊断：中枢曲霉菌感染体重12～10.5kg时间剂量浓度时间剂量浓度3月2日150mgqd血0.75月26日90mgq12h血1.14月7日90mgq12h血0.8脑脊液0.46月12日85mgq12h血1.2脑脊液0.65月3日90mgq12h血1.2脑脊液0.76月30日85mgq12h血0.7泊沙康唑的TDM泊沙康唑浓度的个体差异性泊沙康唑是一个疏水性药物，溶解度低3种剂型（口服混悬液，片剂，注射剂）泊沙康唑口服混悬液吸收的影响因素泊沙康唑是低溶解、高渗透性药物，口服混悬液的吸收程度与溶解度变化相关（生物利用度8～47%）泊沙康唑血药浓度个体差异和必须进行TDM的主要原因是药物的吸收影响因素包括胃pH值胃肠动力高脂肪食物给药频次胃肠功能异常pH值的影响AntimicrobAgentsChemother.2009Mar;53(3):958-66400mgst给药频次的影响AntimicrobAgentsChemother.2009Mar;53(3):958-66增加给药频次能增加药物溶解的比例，促进药物吸收200mgqidvs.400mgbid食物的影响400mgstAntimicrobAgentsChemother.2009Mar;53(3):958-66胃肠动力的影响AntimicrobAgentsChemother.2009Mar;53(3):958-66800mg/d是泊沙康唑口服混悬液吸收上限AntimicrobAgentsChemother.2006Feb;50(2):658-66可能减少泊沙康唑浓度的情况GVHD黏膜炎腹泻恶心、呕吐病理生理状态化疗粒缺GVHD泊沙康唑片剂吸收影响更小片剂在肠道释放，生物利用度更高AntimicrobAgentsChemother.2012Aug;56(8):4196-201其他降低泊沙康唑浓度的因素肥胖利福平苯妥英多因素影响下的治疗策略口服生物利用度受到多种因素影响不同因素对浓度的影响有强有弱，有升有降AntimicrobAgentsChemother.2014Nov;58(11):6879-85多因素影响下的治疗策略保证浓度的策略高脂肪饮食肠内营养液碳酸饮料分多次剂量给药避免PPI或H2受体阻滞剂泊沙康唑TDM的原因药物治疗窗窄相同剂量下药物浓度个体差异大特殊人群（肝功能不全、儿童）剂量和浓度呈非线性药动学特点药效学指标不宜判断怀疑中毒相互作用患者病情危重泊沙康唑TDM指标范围谷浓度（C0）现有的推荐基于回顾性研究或前瞻性队列研究缺乏随机对照试验研究泊沙康唑的治疗窗预防使用C0治疗窗＞0.5mg/L＞0.7mg/L挽救治疗C0治疗窗＞1.0mg/L泊沙康唑TDM与安全性的关系ClinPharmacolTher.2010Jul;88(1):115-9JClinPharmTher.2009Jun;34(3):301-11EMA建议最高浓度不超过3.75mg/L泊沙康唑TDM操作步骤取血时间用药后7～10天才能达到稳态调整剂量后仍需要7天达到稳态抽取用药前的谷浓度（无需严格限制在给药前30min）如何提前预测药物浓度？提前TDM可以预测稳态浓度ClinPharmacolTher.2010Jul;88(1):115-9根据MIC考虑浓度的目标值CurrFungalInfectRep(2016)10:51–61伊曲康唑的TDM伊曲康唑TDM的原因具有非线性药动学口服吸收个体差异大半衰期长，有蓄积风险伊曲康唑TDM规范抽血时间7天后（2周达到稳态）浓度范围注意区分检测方法＞0.5～1mg/L（HPLC法）免疫法浓度约为HPLC法5倍浓度上限：免疫法17mg/L中日医院药学部TDM科抗感染药物监测项目氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑亚胺培南美罗培南万古霉素替考拉宁利奈唑胺联系方式：84205563地址：中日医院制剂楼503谢谢