免疫学第6章主要组织相容性复合物

第6章主要组织相容性复合物(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)教学目标和要求：掌握主要组织相容性复合物的结构和功能，遗传特点教学重点和难点：主要组织相容性复合物的结构和功能主要内容第一节主要组织相容性复合物概述第二节主要组织相容性抗原的结构和功能第三节主要组织相容性抗原基因结构与遗传第一节主要组织相容性复合物概述一、MHC的发现20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第17染色体上的H-2基因是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)各种哺乳动物都拥有，人的MHC统称为HLA（humanleukocyteantige)。MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。移植排斥反应的本质是免疫应答1st3M2nd3M3rd19d9d3dA系B系C系24dd：dayM：month二、基本概念图中实验证明排斥反应具有以下特点：1.识别性：B系排斥A、C系2.记忆性：移植物为同一供体，排斥反应进行性加快3.特异性：B系对A系的排斥是由于A对B的致敏，C为另一供体，反应为初次。换言之，A系对B系的致敏是品系特异性的，并不扩展到无关品系。这些特点符合免疫应答规律，揭示排斥反应的本质是免疫应答。•组织相容性是在个体间进行，器官或组织移植时，供体与受体双方相互接受的程度。•组织相容性抗原(Histocompatibilityantigen）（移植抗原）–通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原称为组织相容性抗原。（或引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。）•主要组织相容性抗原系统(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)凡能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原•次要组织相容性抗原系统(minorhistocompatibilityantigensystem,mHS)引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。•主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群其编码产物参与抗原递呈和T细胞活化、在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。•H-2复合体–小鼠的主要组织相容性复合体（MHC）–存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群–编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）•H-2抗原–小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异。•HLA复合体–人类的主要组织相容性复合体（MHC）–位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群–编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）•HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原）–人类的主要组织相容性抗原–分布在人体所有有核细胞表面–首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原第二节主要组织相容性抗原的结构和功能一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)分子二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-II)分子三、肽与MHC分子结合的结构基础四、MHC分子的生物学功能五、MHC与医学1212HLA抗原的分子结构12a2a3a1b1b2b2ma1a2抗原肽结合单位Ig样单位跨膜单位I和II类MHC分子均由一条a和一条b链非共价结合而成。a链均为跨膜蛋白，MHC-I的b链是可溶性的b2m，II类分子的b链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。MHCⅠ肽结合槽MHCⅡ肽结合槽胞浆区Ⅰ类分子Ⅱ类分子CD8结合部位CD4结合部位α链细胞膜肽结合区胞外区穿膜区胞浆区HLA-Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的结构示意图抗原结合槽抗原结合槽多态区肽结合区非多态区Ig样区同内源性抗原肽结合同T细胞表面CD8结合参与信号转导——有两条肽链，一为α链（重链），另一为β2微球蛋白，形成异二聚体。一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)分子(一)分布1.广泛分布于所有有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞。以淋巴细胞密度最高。成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达。2.存在形式（1）膜结合：有核细胞表面（2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)分子(二)MHC-I类分子的基本结构α链和β2m非共价结合的异二聚体分子。(1)α链（重链）由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区：α1、α2和α3抗原结合部位封闭的肽结合槽非共价结合β2m（容纳8~12个aa）结合CD8分子多态性的基础跨膜区、胞内区：穿胞膜入胞内，锚定Ⅰ类分子(2)β2m由15号染色体基因编码无种属特异性有助于维持Ⅰ类分子天然构象的稳定性。一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)分子(三)MHC-I类分子的空间结构与功能抗原结合槽由α1和α2结构域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞由2个α螺旋和8个β片层组成两端呈封闭状态容纳9～11个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决定HLAⅠ类分子多态性的主要部位HLA-Ⅰ类基因编码第15号染色体肽沟HLA-Ⅰ类分子空间结构肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区CD8TcTCRα2α1α3二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-II)分子——由α链和β链组成异二聚体。同外源性抗原肽结合与T细胞表面CD4分子参与信号转导(一)分布主要分布于单核/巨噬细胞（Mon/Mφ）、树突状细胞（DC）和B细胞等APC表面。其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关。某些情况下，活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达。(二)MHC-II类分子的基本结构异二聚体分子（α链和β链）。均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。[1]胞外区α1、β1α2、β2开放的肽结合槽Ig超家族（容13～17个aa）结合CD4分子多态性的基础槽外侧可结合超抗原[2]跨膜区、胞内区作用似Ⅰ类分子。(三)MHC-II类分子的空间结构与功能抗原结合槽α1和β1结构域组成的肽结合区结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞由2个α螺旋和8个β片层组成两端呈开放结构容纳10～30个氨基酸残基组成的多肽多态性区：决定HLAⅡ类分子多态性的主要部位34HLA-Ⅰ分子与HLA-Ⅱ分子的比较类别结构多态区Ig样区肽结合槽组织分布功能HLA-Ⅰα链β2m链封闭槽（容纳8-10AA）α3+β2mα1+α2有核C（淋巴C）除神经C、滋养层C外识别和提呈内源性抗原肽;与辅助受体CD8结合;(MHC限制)限制CTL的识别HLA-Ⅱα链β链开放槽（容纳13-17AA）α2+β2α1+β1B、Mφ、DC等APC、腺上皮C、活化T、血管内皮C识别和提呈外源性抗原肽;与辅助受体CD4结合;(MHC限制)限制TH的识别35㈠抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础锚定位:HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。已知抗原肽分子片段往往带有两个或以上专门与HLA分子结合的部位，称为锚着位，该位置的氨基酸残基称为锚着残基。抗原肽必须与HLA分子的肽结合槽在构象上互补，互补程度越高，二者之间的亲和力越强。三、肽与MHC分子结合的结构基础36㈡抗原肽与MHC分子相互作用的特点1.HLA分子与抗原肽结合的相对选择性：HLA基因及其产物的多样性，造成不同HLA分子结构的差异（主要集中在HLA分子的肽结合区），由此决定了特定型别的HLA分子和抗原肽的结合具有一定的选择性/特异性。2.个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。3.HLA与抗原肽结合具有包容性（flexibility）：众多的抗原结构不一定均相同或相似，但通常都能被T细胞识别。只要有适合于与特定HLA分子结合的锚着位和锚着残基均可被识别和结合。即HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。4.MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性：二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保被T细胞识别。一、提呈抗原，参与适应性免疫应答（1）提呈抗原供T细胞识别，启动特异性免疫应答；抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC-Ⅰ、Ⅱ类分子的肽结合区结合形成抗原肽－MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。CD4+Th---MHCⅡ类分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL---MHCⅠ类分子提呈的内源性抗原肽；形成MHC–抗原肽-TCR免疫三分子复合体→启动特异性免疫应答。MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子MHC限制性：在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的MHC分子一致时，免疫应答才能发生。如：T细胞与APC，T细胞与靶细胞等。四、MHC分子的生物学功能•HLAⅠ类分子递呈内源性抗原•供CD8+T细胞识别•HLAⅡ类分子递呈外源性抗原•供CD4+T细胞识别MHC限制性（MHCrestriction）•T细胞与APC或靶细胞相互作用时，必须识别相应MHC分子结合递呈的抗原肽（2）介导T细胞在胸腺中的分化、成熟；在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-Ⅰ或Ⅱ类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽·MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫T细胞。（3）疾病易感性个体的主要决定者；（4）参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。2.作为调节分子，参与固有免疫应答MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。一、HLA与疾病的相关性：群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。带有某种HLA型别不代表一定会患病五、HLA与医学47二、HLA分子表达异常与临床疾病：1、HLA-Ⅰ类分子表达异常：HLA-Ⅰ类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；肿瘤细胞表面表达HLAⅠ类分子缺失或密度降低，或HLA型别变异，使Tc不能对其识别。以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞无HLA-Ⅰ类分子表达。2、HLA-Ⅱ类分子表达异常：HLA-II类分子表达异常与自身免疫性某些疾病的发生有关。（1）HLAⅡ类分子表达缺陷如：裸淋巴细胞综合征患者（2）HLAⅡ类分子异常表达如：某些器官特异性自身免疫病患者可能以组织特异性方式将自身抗原递呈给自身反应性T细胞，从而启动致病性自身免疫应答。四、与法医学的关系由于HLA复合体的高度多态性，个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记。HLA基因型和/或表现型的检测，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段。三、HLA与器官移植组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。移植成败的关键是供受者之间的HLA型别是否相符。供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。近年发现，HLAⅡ类分子的配合比Ⅰ类分子更为重要。测定血清中可溶性HLA分子含量，有助于监测移植物的排斥危象。五、HLA与输血反应的关系多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减数与荨麻疹等，这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小板HLA分子