第三章-化学合成抗菌素

化学合成抗菌药•定义：•凡是对侵袭性的病原体具有选择性抑制或杀灭作用，而对机体(宿主)没有或只有轻度毒性作用的化学物质，称为化学合成抗菌药，简称化疗药。•磺胺二甲嘧啶（SM2）、磺胺多辛（SDM’）、氨苄磺胺（SN）、磺胺嘧啶（SD）磺胺类•恩诺沙星、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、沙拉沙星、马波沙星喹诺酮类•甲硝唑、地美硝唑硝基咪唑类一、磺胺类与抗菌增效剂•1935年发现第一个磺胺类药物——百浪多息•多马克如何发现百浪多息的？•磺胺类药物优点：•（1）性质稳定，使用方便，价格低廉，不消耗粮食，国内能大量生产；•（2）抗菌谱较广，与甲氨苄啶和二甲氧苄啶等抗菌增效剂联合用药，使抗菌谱扩大、抗菌活性大大增强，可从抑菌作用变为杀菌作用。磺胺类药物•【理化性质】•磺胺类药一般为白色或淡黄色结晶性粉末。在水中溶解度差，易溶于稀碱溶液中。制成钠盐后易溶于水，水溶液呈碱性。•【药动学】•（1）吸收内服易吸收，其生物利用度大小因药物和动物种类不同而有差异。其顺序分别为：磺胺二甲嘧啶(SM2)磺胺多辛(周效磺胺SDM’)氨苯磺胺(SN)磺胺嘧啶（SD)；禽犬猪马羊牛•（2）分布•磺胺类药物吸收后分布于全身各组织和体液中。以血液、肝、肾含量较高，神经、肌肉及脂防中的含量较低，可进入乳腺、胎盘、胸膜、腹膜及滑膜腔。•吸收后，大部分与血浆蛋白结合。磺胺类中以SD与血浆蛋白的结合率较低，因而进入脑脊液的浓度较高(为血药的50%～80%)，故可作为脑部细菌感染的首选药。•磺胺类的蛋白结合率因药物和动物种类的不同有很大差异，例如SD、SM2和SDM在牛的蛋白结合率分别是14%～20%、61%～71%及61%～90%；各种家畜的蛋白结合率，通常以牛为最高，羊、猪、马等次之。一般来说，血浆蛋白结合率高的磺胺类排泄较缓慢，血中有效药物浓度维持时间也较长。•（3）代谢•磺胺类药主要在肝脏代谢，引起多种结构上的变化。其中最常见的方式是对位氨基的乙酰化，其次，羟基化作用，还有杂环断裂途径。•磺胺乙酰化后失去抗菌活性，但保持原有磺胺的毒性。肉食及杂食动物，由于尿中酸度比草食动物为高，较易引起磺胺及乙酰磺胺的沉淀，导致结晶尿的产生，损害肾功能。若同时内服碳酸氢钠碱化尿液，则可提高其溶解度，促进从尿中排出。•（4）排泄•内服肠道难吸收的磺胺类主要随粪便排出；肠道易吸收的磺胺类主要通过肾脏排出。少量由乳汁、消化液及其他分泌液排出。经肾排出的部分以原型，部分以乙酰化物和葡萄糖昔酸结合物的形式排出。治疗泌尿道感染时，应选用乙酰化率低，原型排出多的磺胺药，例如SMM、SMD。•【药理作用】•磺胺类属广谱慢作用型抑菌药。对大多数革兰阳性菌和部分革兰阴性菌有效，甚至对衣原体和某些原虫也有效。•对磺胺类较敏感的病原菌有：链球菌、肺炎球菌、沙门菌、化脓棒状杆菌、大肠埃希菌、副鸡嗜血杆菌等；•一般敏感的有：葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、产气荚膜杆菌、克雷伯菌、炭疽杆菌、铜绿假单胞菌等。•某些横胺药还对球虫、卡氏白细胞虫、疟原虫、弓形体等有效，但对螺旋体、立克次体、结核杆菌等无作用。•不同磺胺类药物对病原菌的抑制作用亦有差异。一般来说，其抗菌作用强度的顺序为磺胺间甲氧嘧啶(SMM)磺胺甲噁唑(SMZ)磺胺嘧啶(SD)磺胺地索辛(SDM)磺胺对甲氧嘧啶(SMD)磺胺二甲嘧啶(SM2)磺胺多辛(SDM’)氨苯磺胺(SN)。磺胺类药物作用原理•磺胺药是通过干扰敏感菌的叶酸代谢而抑制其生长繁殖。•根据上述作用机制，应用时须注意：•（1）PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类大5000～15000倍，因此，应用磺胺类药时必须要有足够的剂量和疗程，首次常用加倍量(负荷量)，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度；•（2）在脓液和坏死组织中含有大量的PABA，可减弱磺胺类药物的局部作用，故局部应用时要清创排脓；•（3）局部应用普鲁卡因时，普鲁卡因在体内可水解生成PABA，亦可减弱磺胺类药物的疗效；•（4）能利用外源叶酸的细菌对礦胺类药物不敏感。•（5）细菌对磺胺药易产生耐药性。临床应用1.全身感染2.肠道感染3.泌尿感染4.局部软组织和创面感染5.原虫感染6.其他全身感染•全身感染常用药有SD、SM2、SMZ、SMD、SMM、SDM'等，可用于巴氏杆菌病、乳腺炎、子宫内膜炎、腹膜炎、败血症和呼吸道、消化道及泌尿道感染；对马腺疫、坏死杆菌病，牛传染性腐蹄病，猪萎缩性鼻炎、链球菌病、仔猪水肿病、弓形体病，羔羊多发性关节炎，兔葡萄球菌病，鸡传染性鼻炎、禽霍乱、副伤寒、球虫病等均有效。一般与TMP合用，可提高疗效，缩短疗程。对于病情严重病例或首次用药，则可以考虑用钠盐肌内注射或静脉注射给药。肠道感染•选用肠道难吸收的磺胺类，如磺胺脒(SG)、酞磺胺噻唑(PST)、琥珀酰磺胺噻唑(SST)等为宜。可用于仔猪黄痢及畜禽白痢、大肠杆菌病等的治疗。常与二甲氧苄啶(DVD)合用以提高疗效。泌尿道感染•选用抗菌作用强，尿中排泄快，乙酰化率低，尿中药物浓度高的磺胺药，如SMM、SMD和SM2等，与TPM合用，可提高疗效，克服或延缓耐药性的产生。局部软组织和创面感染•选外用磺胺药，如SN、SD-Ag等。SN常用其结晶性粉末，撒于新鲜伤口，以发挥其防腐作用。SD-Ag对铜绿假单胞菌的作用较强，且有收敛作用，可促进创面干燥结痴。原虫感染•原虫感染选用SQ、磺胺氯吡嗪、SM2、SMM、SDM等，用于禽、兔球虫病，鸡卡氏白细胞虫病、猪弓形体病等。其他•治疗脑部细菌性感染，宜采用在脑脊液中含量较高的SD；治疗乳腺炎宜采用在乳汁中含量较多的SM2。•【注意事项】•（1）急性中毒多见于静脉注射磺胺类钠盐时，速度过快或剂量过大。表现为神经症状，如共济失调、痉挛性麻痹、呕吐、昏迷、食欲降低和腹泻等。严重者迅速死亡。牛、山羊还可见视物障碍、散瞳。雏鸡中毒时出现大批死亡。•②慢性中毒•见于剂量较大或连续用药超过1周以上，主要症状为：•难溶解的乙酰化物结晶损伤泌尿系统，出现结晶尿、血尿和蛋白尿等；•抑制胃肠道菌丛，导致消化系统障碍和草食动物的多发性肠炎等；•造血功能破坏，出现溶血性贫血、凝血时间延长和毛细血管渗血；•幼畜及幼禽免疫系统抑制、免疫器官出血及萎缩；•家禽慢性中毒时，见增重减慢，蛋鸡产蛋率下降，蛋破损率和软蛋率增加。•为了防止磺胺类药的不良反应，除严格掌握剂量与疗程外，可采取下列措施：•（1）充分饮水，以增加尿量、促进排出；•（2）选用疗效高、作用强、溶解度大、乙酰化率低的磺胺类药；•（3）幼畜、杂食或肉食动物使用磺胺类时，宜与碳酸氢钠同服，以碱化尿液，促进排出；•（4）蛋鸡产蛋期禁用磺胺药。抗菌增效剂•因能增强磺胺药和多种抗生素的疗效，故称为抗生素增效剂。它们是人工合成的二氨基嘧啶类。国内常用甲氧苄啶（TMP）和二甲氧苄啶（DVD）两种，二甲氧苄啶为动物专用品种。甲氧苄啶（TMP）•【药动学】•TMP内服吸收迅速而完全，脂溶性高，广泛分布各组织和体液中。•【药理作用】抗菌谱广。一般不单用。•【临床应用】常以1：5比例与SMD、SMM、SMZ、SD、SM2、SQ等磺胺药合用。•【注意事项】•毒性低，副作用小，偶尔引起白细胞、血小板减少等。但孕畜和初生仔畜应用易引起叶酸摄取障碍，宜慎用。•【休药期】•蛋鸡产蛋期禁用。猪宰前5天、肉鸡宰前10天停止给药。二甲氧嘧啶（DVD）•又名二甲氧苄胺嘧啶。•【药动学】•内服吸收很少，最高血药浓度约为TMP的1/5，胃肠道内浓度较高，主要从粪便中排出，故用作肠道抗菌增效剂比TMP优越。•【药理作用】•作用机制和TMP相同，但抗菌作用较弱。对磺胺类药物和抗生素有增效的作用。•【临床应用】•含DVD的复方制剂主要用于防治禽、兔球虫病及畜禽肠道感染等。DVD单独应用也具有防治球虫的作用。第三代氟喹诺酮类抗菌药这类药物有具有以下特点：（1）抗菌谱广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌、铜绿假单胞菌、支原体、衣原体等均有作用；（2）杀菌力强，在体外很低的药物浓度即可显示高度的抗菌活性，临床疗效好；（3）吸收快、体内分布广泛，可治疗各个系统或组织的感染性疾病；（4）抗菌作用独特，与其他抗菌药无交叉耐药性；（5）使用方便，不良反应小，但能使幼龄动物软骨发生变性，影响骨骼发育并引起跛行及疼痛。恩诺沙星•本品又名乙基环丙沙星、恩氟沙星。本品是动物专用药物。•【理化性质】本品为类白色结晶性粉末。无臭，味苦。在水或乙醇中极微溶解，在乙酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。其盐酸盐及乳酸盐均易溶于水。•【药动学】内服和肌内注射的吸收迅速且较完全，0.5～2h血药浓度达高峰。•畜禽应用恩诺沙星后，除了中枢神经系统外，几乎所有组织的药物浓度都高于血浆，这有利于全身感染和深部组织感染的治疗。•恩诺沙星在动物体内的代谢只要是脱去乙基而成为环丙沙星。•【药理作用】•品为广谱杀菌药，对支原体有特效。其抗支原体的效力比泰乐菌素和泰妙菌素强。对耐泰乐菌素、泰妙灵的支原体，本品亦有效。•【临床应用】•牛•犊牛大肠埃希菌性腹泻、大肠埃希菌性败血症、溶血性巴氏杆菌-牛支原体引起的呼吸道感染、舍饲牛的斑疹伤寒、犊牛鼠伤寒沙门菌感染及急性、隐性乳腺炎等。由于成年牛内服给药的生物利用度低，须采用注射给药。•猪•链球菌病、仔猪黄痢和白痢、大肠埃希菌性肠毒血症(水肿病)、沙门菌病、传染性胸膜肺炎、乳腺炎-子宫炎-无乳综合征、支原体性肺炎等。•家禽•各种支原体感染(败血支原体、滑液囊支原体、火鸡支原体和衣阿华支原体)；大肠埃希菌、鼠伤寒沙门菌和副鸡嗜血杆菌感染；鸡白痢沙门菌、亚利桑那沙门菌、多杀性巴氏杆菌、丹毒杆菌、葡萄球菌、链球菌感染等。•犬、猫•皮肤、消化道、呼吸道及泌尿生殖系统等由细菌或支原体引起的感染，如犬的外耳炎、化脓性皮炎、克雷伯菌引起的感染和生殖道感染等。环丙沙星•本品又名环丙氟哌酸。•【理化性质】•用其盐酸盐和乳酸盐，为淡黄色结晶性粉末。易溶于水。•【药动学】•内服、肌内注射吸收迅速，生物利用度种属间差异大。•在动物体内分布广泛。•主要通过肾脏排泄，猪和犊牛从尿中排出。•【药理作用】•本品属广谱杀菌药。对革兰阴性菌的抗菌活性是目前动物临床应用的氟喹诺酮类中最强的一种；对革兰阳性菌的作用也较强。此外，对支原体、厌氧菌、铜绿假单胞菌亦有较强的抗菌作用。•【临床应用】•用于全身各系统的感染，对消化道、呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织感染及支原体感染等均有良效。•【注意】食品动物禁用。达氟沙星•又名单诺沙星。•【药动学】其特点是在肺组织的药物浓度可达血浆的5～7倍，内服、肌内注射和皮下注射的吸收较迅速和完全。鸡内服的生物利用度100%，本品主要通过肾脏排泄。•【药理作用】•本品为广谱杀菌药。对牛溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、支原体，猪胸膜肺炎放线杆菌、猪肺炎支原体，鸡大肠埃希菌、多杀性巴氏杆菌、败血支原体等均有较强的抗菌活性。•【临床应用】•主要用于牛巴氏杆菌病、肺炎；猪传染性胸膜肺炎、支原体性肺炎；禽大肠杆菌病、禽霍乱、慢性呼吸道病等。【休药期】5天二氟沙星•【药动学】其特点是在肺组织的药物浓度可达到血浆的5～7倍。内服、肌内注射和皮下注射的吸收迅速，生物利用度高。•【药理作用】本品的抗菌作用与恩诺沙星相似，尤其对畜禽的呼吸道致病菌有良好的抗菌活性。•【临床应用】本品适用于牛、猪、禽的敏感细菌及支原体所致各种呼吸道感染性疾病，如牛的巴氏杆菌、支原体病；猪传染性胸膜肺炎、气喘病：禽败血支原体病、大肠杆菌病禽霍乱等。•【注意事项】犬猫内服本品可出现胃肠反应(厌食、呕吐、腹泻)。沙拉沙星•沙拉沙星是继恩诺沙星之后的又一动物专用药。该品的抗菌活性强于双氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、丁胺卡那霉素及妥布霉素等，对厌氧菌的抗菌活性与环丙沙星相当。•【药动学】本品内服、肌内注射吸收迅速，生物利用度高，猪内服、肌内注射几乎完全吸收。消除半衰期较长。•【药理作用】本品抗菌谱与恩诺沙星相似，抗菌活性略低于恩诺沙星。对畜禽呼吸道致病菌有良好的抗菌活性，尤其对葡萄球菌有较强的作用。•【临床应用】本品用于治疗猪、禽的敏感细菌及支原体所致各种感染性疾病，如猪传染性胸膜