类风湿性关节炎ppt

类风湿性关节炎临床二班杨书涵李文晴案例•刘某，女性，53岁，以“间断多关节肿痛15年，加重伴颜面部水肿2周”为主诉入院。15年前无明显透因出现双手近端指间关节及掌指关节肿痛，为持续性钝痛，伴晨僵约30分钟，未予重视，自行购买口服药物治疗，具体药物不详，自诉症状明显减轻，未再出现疼痛等不适。上述症状时轻时重，6个月前，停药后，渐出现双碗关节、双膝关节、受累，无皮疹、光过敏、口腔费疡、脱发，无手足雷诺现象，无口干、眼干，无眼红、眼痛、畏光、流泪、视物模糊，无咳嗽、咳痰，无心慌、胸闷，无张口受限，无反酸、恶心、呕吐，无腹痛、腹泻、黑便，无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，无腰痛，无晨僵，无双下肢水肿。2周前无明显诱因上诉症状加重，伴颜面部水肿，余伴随症状同前，自行口服药物治疗，具体药物不详，疼痛有所减轻，颜面部水肿无明显减轻，医院门诊查RF890IU/ML,抗核抗体(IIF)阳性，抗SSA/RO60抗体(LIA)阳性，抗环瓜氨酸肽抗体357.65U/ML,血沉44MM/H,C反应蛋白13MG/L.按“类风湿关节炎”收入院。入院查体:血压115/70MMHG，颜面部水肿。双手X线示:双手骨质疏松，双手部分指间关节及部分掌腕关节间隙变窄，余未见明显异常。关节及周围组织彩超（单侧）:左侧腕关节滑膜增厚并少许积液。一、类风湿性关节炎（RA）•RA是以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫病。由于炎症的加剧和缓解反复交替进行引起关节软骨和关节囊的破坏，最终致关节强直畸形。•发病年龄多在25~55岁，也可见于儿童。•女性发病率比男性高3~5倍。•绝大多数患者血浆中有类风湿因子（RF）及其免疫复合物存在。二、类风湿性关节炎可能的发病机制遗传因素环境因素RA患者体内免疫学变化遗传因素•RA发病具有较为明显的家族遗传性。研究发现，类风湿性关节炎的发生与一组由遗传决定的MHC-II分子有关，人类白细胞抗原(HLA)的DP、DQ和DR正位于此区域，特别是HLA-DR在类风湿性关节炎病人的基因内，都有特殊HLA-DR的关键性结构成分编码的核甘酸序列。•目前认为与RA相关的易感基因包括HLA-DR4、TNF基因、球蛋白基因、TCR基因等，目前多认为类风湿性关节炎为多基因性疾病，其致病相关基因尚未完全发现，因此仍未能阐明RA的发病机理及对疾病进行预测。环境因素•环境因素对RA的发病亦起到重要作用，有研究发现，多种病毒感染，如风疹病毒、细小病毒B19、HBV、HCV、HHV6、EBV等，可诱导RA的发生。•其机制为在特定遗传背景下(具HLA-DR等易感基因)，感染的具有“共同基序”的外来病原体(如EBV),通过“分子模拟机制”与携带“共享表位”的HLA分子结合，取代了T辅助细胞信号与TNFR家族信号系统反应，激活了T淋巴细胞、NF-KΒ、JNK、STAT等，造成免疫功能紊乱。•然而，尽管研究CD8+T细胞与EBV抗原之间的反应提示了RA和病毒感染之间存在必然的联系，目前尚缺乏更直接的证据证明它们之间的关联性。RA患者体内免疫学变化•RA是以T淋巴细胞特别是Th1细胞介导为核心的自身免疫功能素乱性疾病，伴活性异常的B淋巴细胞和高表达的抗自身抗体，导致了滑膜关节的炎症发生，各种炎症因子又可加重免疫紊乱和炎症的反复发作，形成恶性循环。•RA致病机制在T淋巴细胞的表现主要为Th1/Th2的失衡，且效应性T淋巴细胞的激活是导致RA炎症反应的首发环节。•Th1细胞激活后→Th2细胞受到抑制。Th2细胞具有抗炎效应，可通过分泌IL-4、5、10、13等，抑制单核细胞，促进抗炎性细胞因子释放。因此，调节Th1/Th2的平衡应是治疗RA的重点。•B淋巴细胞在RA发病过程中参与了自身抗体的产生、细胞因子的分泌、抗原提呈和T淋巴细胞的激活等重要环节•其类风湿性因子RF是针对人或动物IgG分子Fc片段上抗原表位的特异抗体，可与自体、异体或异种IgG形成免疫复合物，并激活补体系统诱发炎症反应。RF在RA诊断中具重要作用。其他细胞因子•HLA-G:人体白细胞抗原G为非经典HLA-I类抗原，可抑制NK细胞介导的细胞裂解，抑制Th1细胞，促进Th2细胞增殖，降低Th1/Th2的比值，有利于RA的转归。•IL-17:为Th17细胞的表达产物，在RA患者体内高表达，其浓度与疾病严重程度一致，可与IL-1、TNF-α协同刺激关节滑膜细胞表达IL-6、IL-8、MMP等，增强基质金属蛋白酶(MMP-1,3,13)，促进软骨蛋白多糖及胶原的降解，造成RA发病进程中的关节破坏。IL-17自身可刺激RA的发生。•VEGF:血管内皮细胞生长因子，可调控血管生长，在RA患者体内，大量滑膜细胞的增生压迫血管，导致血管流量减少，局部需氧量增加，关节腔内缺氧及滑膜组织持续缺氧，使滑膜细胞大量表达缺氧诱导分子(HIF),HIF可上调VEGF,使滑膜内血管增生，形成血管翳。因此，在治疗RA的过程中，可通过抑制VEGF来抑制血管生成。•在类风湿性关节炎的炎症反应过程中，还有大量的细胞因子高表达，这些细胞因子与炎症的发生发展有密切联系，因此研究RA细胞因子对理清其机制有重要意义。RA滑膜炎的发生和发展急性渗出期慢性炎症期发病机制发病机制Ⅲ型超敏反应由细胞免疫造成的免疫病理损害急性渗出期（Ⅲ型超敏反应）抗原+抗体→抗原抗体免疫复合物激活补体系统中性粒细胞吞噬作用↑激活激肽系统、凝血系统和纤维蛋白溶解系统产生多种生物活性物质→血管扩张和通透性增加，加重炎症反应关节损害慢性炎症期•局部RF（类风湿性因子）、聚合IgG及胶原→局部T淋巴细胞致敏或激活→产生细胞因子增加血管通透性→激活单核细胞、巨噬细胞、破骨细胞和滑膜细胞。•作用结果：即在滑膜下组织产生慢性炎症，由于炎症产生介质，而介质又引发炎症，因此造成慢性滑膜炎症经久不愈。①滑膜细胞肥大增生，呈多层，可形成绒毛状突起;②滑膜下结缔组织多量淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，可见淋巴滤泡形成;③大量新生血管形成;④高度血管化、炎细胞浸润、增生状态的滑膜覆盖于关节软骨表面形成血管翳(pannus)。随着血管翳逐渐向心性伸展和覆盖整个关节软骨，关节软骨严重破坏，最终血管翳充满关节腔，发生纤维化和钙化，引起永久性关节强直。慢性滑膜炎滑膜关节关节囊内层：滑膜外层：致密结缔组织滑膜滑膜细胞A型滑膜细胞B型滑膜细胞滑膜下层关节关节腔三、类风湿性关节炎临床表现•一般情况：•约有70%的患者：为隐渐发病，开始时只有少数关节局部有轻微疼痛而全身症状不明显,病情发展较慢，交替的缓解与复发，逐渐加重。•约有10%的患者：呈急性发病，表现为突然发热全身酸痛，乏力，关节呈红、肿、热、痛及功能障碍。•全身症状：体倦乏力，全身不适，体重减轻，低热，食欲减退，手足出汗，关节麻木酸痛，晚期患者，除关节表现外，常有食欲不振、消瘦和贫血。•关节症状：除少数患者最初症状为单一的关节炎外，大多数患者呈对称性关节炎。受累关节以手、腕、膝、足关节较为多见，尤其是近端指间关节及掌指关节最为多见（即小关节）（该患者出现），受累关节主要表现为慢性滑膜炎。常见症状有晨僵、疼痛、肿胀、活动障碍、关节畸形等。•关节外的表现：全身多种组织器官可被累及。可出现类风湿性皮下结节、血管炎、轻中度贫血、眼部病变、干燥综合征、心肺损伤等。•晨僵：•类风湿性关节炎患者，在清晨睡醒后感到病变关节或附近肌肉发僵，翻身及下床不灵活，手握拳不紧，要想达到平时的关节活动范围和程度非常困难，需要经过肢体缓慢活动后，这种发僵感才得到明显减轻。•类风湿性关节炎产生晨僵的原因可能与以下因素有关：与关节周围肿胀、肌炎有关；与胶原基质中粘多糖增多有关；与关节滑液粘稠度增高有关。•见于95%的RA患者；持续时间较长，常大于60分钟；持续时间与关节炎症程度呈正相关；•关节肿：（该患者出现）•关节炎的肿胀常发生在关节及其周围，这与静脉回流不畅或营养不良引起的弥漫性、可凹陷性组织水肿不同，关节炎的肿胀是由于滑膜炎引起的滑膜肥厚增生及关节腔积液造成的。肿胀的关节多呈对称性；近端指间关节梭形肿胀；尺骨茎突肿胀；腕关节肿胀，可以是最早出现的体征。•关节畸形：由关节的半脱位及关节周围的肌腱、韧带受损所致。•尺侧偏斜；屈曲畸形（纽扣样畸形）；拇指翘指畸形；天鹅颈样畸形天鹅颈样畸形尺侧偏斜•类风湿结节：最常见于易受摩擦的部分，如肘鹰嘴突附近；直径大小不等，数毫米到数厘米；质地较硬，无压痛；特殊关节受累：颞下颌关节（可能与患者颜面部水肿有关），肩、髋关节。类风湿血管炎：主要累及中小动静脉。管壁有淋巴细胞浸润纤维素沉着，内膜增生而导致血管腔狭窄堵塞。雷诺现象；甲床下点状出血；指端皮疹；巩膜炎；下肢溃病（患者均无）•雷诺现象(RP)是一种周围循环疾病，因血管神经功能紊乱所引起的肢端小动脉痉挛性疾病。在寒冷或情绪紧张等刺激下，突然发生于指(趾)小动脉的痉挛，以阵发性四肢肢端(主要是手指)对称的间歇发白、紫绀和潮红为其临床特点。雷诺现象病因多样，临床常继发于结缔组织疾病和周围血管病。四、类风湿性关节炎常见的实验室检查•血沉即红细胞沉降率(ESR)，指在一定条件下，离体抗凝全血中红细胞自然下沉的速率。•它的快慢与血浆粘度，尤其与红细胞间的聚集力有关系。红细胞间的聚集力大，血沉就快，反之就慢。临床上常用血沉作为红细胞间聚集性的指标。•成年人的血沉正常值如下：男性约为15mm/h，女性约为20mm/h（该患者升高），女性通常高于男性。在风湿病中，不同的风湿病患者，其血沉升高程度也各不相同。•C反应蛋白(CRP)具有和肺炎链球菌的C多糖结合的能力，主要由肝脏合成，广泛分布于人体的胸腔积液、心包液、关节液、腹腔积液、血液等。C反应蛋白是一种急性期反应蛋白，在组织损伤后迅速增加。•作用:①能激活补体;•②能促进单核细胞对黑色素瘤细胞的破坏作用:•③能促进粒细胞和巨噬细胞的运动与吞噬;•④能影响淋巴细胞对促细胞分裂物质的反应性，并与部分T淋巴细胞结合，抑制其功能;•⑤能抑制混合淋巴细胞反应;•⑥对血小板凝集和血块收缩有抑制作用。•当浓度1mg/dl时，可视为无意义或正常的升高，•当浓度为1~10mg/dl时，可视为中等程度的升高，•当浓度10mg/dl时，可视为显著升高。（该患者升高）•如患者并发炎性疾病、感染、组织损伤、手术创伤、恶性肿瘤、组织坏死等情况时，C反应蛋白会于几小时内迅速增高，并于24~72h达至高峰，比正常水平高出十倍、百倍甚至千倍，待疾病控制后，再于24h内下降至峰值浓度的一半。成人血液中C反应蛋白的浓度约为0.05mg/dl，大部分健康人的C反应蛋白浓度较0.2mg/dl低，少数妊娠妇女的C反应蛋白轻度升高，多数新生儿于出生第3天仍可检测出C反应蛋白，并于出生7d后消失。自身抗体•类风湿因子（RF）•IgM、IgG、IgA三型•目前在临床上检测血清RF的常规方法是乳胶凝集实验和酶联免疫吸附法（ELISA）。•RA患者约70%~80%出现RF阳性•乳胶凝集实验：其原理和方法是将热凝集IgG包被于聚苯乙烯乳胶颗粒表面，被检测血清中所含有的RF与相应抗原结合后产生肉眼可见的凝集反应。•酶联免疫吸附法（ELISA）：该法的原理和方法是用热凝集的变性IgG为抗原，包被聚苯乙烯反应微孔，被测样本中含有的RF可与抗原结合，再加入酶标记的抗人IgG、IgA或IgM的F(ab＇)2片段，在酶底物作用下显色，显色程度反应检测样本中的RF水平。该法可根据不同类型的酶标抗体检测血清或关节液中不同类型的RF•抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体•以CCP为抗原，用酶联免疫吸附法（ELISA）检测，该抗体在多数RA患者初次就诊时就可检测出，其对RA特异性强，敏感性高。五、类风湿关节炎的自身抗体•类风湿因子（RF）•抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体•抗角蛋白抗体（AKA）•抗SA抗体•抗核周因子抗体（APF）等六、类风湿关节炎的诊断标准国内诊断标准症状:以小关节为主，多为多发性关节肿痛或小关节对称性肿痛(单发者须认真与其他鉴别)，关节症状至少持续6周以上，晨僵。体征:受累关节肿胀压痛，活动功能受限，或畸形，或强