解放军总医院内分泌科糖尿病肾病诊断与治疗(北京)

糖尿病肾病的诊断与防治全军内分泌专科中心全军内分泌代谢病重点实验室糖尿病肾病毛细血管间肾小球硬化症Kimmelstiel-Wilson综合征（1936年首次报道8例）…andReduceLifeExpectancyduetoCardio-VascularEventsByaSimpleScreeningforMicroalbuminuriainPeoplewithType2diabetes2003:YearoftheKidneyfortheIDF糖尿病肾病包括:一.感染性病变1.肾盂肾炎2.肾乳头坏死二、血管性病变1.大血管病变（1）肾动脉硬化（2）肾小动脉硬化2.微血管病变（肾小球硬化）（1）结节性硬化（2）渗出性硬化（3）弥漫性硬化糖尿病肾病患病率和发病率T1DMT2DM微量白蛋白尿患病率蛋白尿发病率蛋白尿患病率累计蛋白尿发病率诊断后病程（年）351015202510-25%0.5-3%/年15-20%-3.0%5.2%8.6%28.0%46.0%15-25%1-2%/年10-25%3.0%-6.0%10.0%28.0%56.0%020406080100510152025糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（%）Type2Type1RitzE,etal.NEJM1999,341:1127糖尿病病程与蛋白尿患病率02040608010012345Type2Type1蛋白尿病程（年）肾衰患病率（%）RitzE,etal.NEJM1999,341:1127蛋白尿病程与肾衰患病率亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率•印度36.3%•日本26.2%•南亚40%(男)33%(女)•中国42.9%(MAPS)•欧洲33%(男)19%(女)中国2型糖尿病高血压患者中微量白蛋白尿的患病率MicroAlbuminuriaPrevalenceStudy(MAPS)inHypertensiveTyp2DiabeticPatientsinChina---APrevalenceStudyMAPS研究目的：•了解亚洲2型糖尿病高血压患者白蛋白尿和微量白蛋白尿的患病率•评估临床血压控制水平•记录相关的心血管危险因素,糖尿病控制情况和并发症Finalresultson6801patients各国入选情况China37%Pakistan1%Thailand1%Taiwan6%Indonesia3%Korea8%Malaysia15%Philippines15%Singapore7%Hong-Kong7%白蛋白尿和微量白蛋白尿检测情况-白蛋白2046*(83.01%)-微量白蛋白989(40.11%)†+微量白蛋白1057(42.9%)†AnalysedPopulation:n=2466+白蛋白419(17%)†Fromabaselineof2466patientsthatwerescreenedwithNephur-7&Micral-test*n=1missingdata(0.05%)白蛋白尿和微量白蛋白尿检测结果•中国2466例最终分析结果提示患病率情况:–17.0%白蛋白尿(16.2-17.7;95%CI)–42.9%微量白蛋白尿(41.9-43.9;95%CI)德安DEMAND全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿筛查项目PrevalenceofAlbuminuriaOverallPrevalence3,141,012,443,50,05,010,015,020,025,030,035,040,045,050,0DiagnosticPercentageMacroMicroFINNormal(Chinan=5143)2型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510诊断后年数存活率尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-200糖尿病肾病的严重性1.糖尿病肾病患病率高在美国和欧洲,糖尿病是ESRD最常见的单一原因DM的患病率（尤其T2DM）不断增加DM患者的寿命更长DM伴ESRD者更多地接受正式的ESRD治疗美国糖尿病肾病发病率在过去10年增加了150%,新ESRD病人中糖尿病肾病占40%2.糖尿病肾病治疗费用高1997年糖尿病肾病伴ESRD的费用超过156亿美元,糖尿病肾病透析费用约为51000美元，比非DM高12000美元。慢性肾衰的主要病因•70年代：1.慢性肾炎2.慢性间质性肾炎3.糖尿病肾病4.其它•90年代：1.糖尿病肾病(USA40%)2.高血压肾病(USA33%)3.慢性肾炎(USA约10%)4.慢性间质性肾炎5.缺血性肾病6.其它：如囊性肾病糖尿病肾病的危险因素1.遗传血管紧张素II1型受体的染色体区血管紧张素原基因ACEI基因钠/锂交换活性钠/质子交换2.血糖控制不良3.血压控制不良4.吸咽（T1DM,T2DM)（对血管内皮细胞有损伤作用）病理生理改变早期：1.肾脏体积增大约30%2.肾小球滤过率增高20%-40%3.肾血浆流量和滤过分数也大多增高4.控制不良时尿白蛋白排出增多5.患病2-5年后肾小球毛细血管基底膜增6.厚系膜区大量基底膜基质增加晚期：1.结节性肾小球硬化（Kimmelstiel-Wilson)结节呈圆形，椭圆形或锥形，直径为20-200毫微米，内含透明物质，PAS染色阳性，可累及数个肾小球。2.渗出性肾小球硬化（包囊内小滴）由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特质积蓄在肾小球毛细血管外周，形成新月体，同时也可积蓄在球囊内，使囊腔呈纺锤形，毛细管襻陷闭。3.弥漫性肾小球硬化一般较轻，但病变范围广泛，使血管系膜以至整个肾小球基底膜增厚，电镜检查可发现血管系膜中有基膜样物质可以与结节性硬化同时存在。临床表现1.GFR增高2.确诊时已存在，并一直持续到出现蛋白尿,GFR增高是肾小球滤过过度，可能加速糖尿病肾病的发生和发展3.机制：血糖升高，酮体增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；饮食中蛋白质过高2.蛋白尿为糖尿病肾病最重要的表现早期为微量白蛋白尿（microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分钟（30-300mg/24h）临床糖尿病肾病尿白蛋白排出量200ug/分钟（300mg/24h）787例正常的UAE结果中度数为5.20ug/min范围1.13-87.1ug/min10ug/min65910-147015-192420-20034(4.32%)90%可信限上限：13.2ug/min92.6%微量白蛋白尿预测肾病尿白蛋白排出量n发生肾病率123430ug/分30-140ug/分28ug/分28ug/分70ug/分70ug/分15ug/分15ug/分5581586472914272537012微量白蛋白尿可作为糖尿病肾病的危险预测因子高蛋白摄入肾小球滤过率增加肾血浆流量增加肾脏体积重量增加蛋白尿肾单位丢失高蛋白直接导致肾脏损伤GFR-loss[ml/min/yearper1,73m²]Peterson,AnnInternMed(1995)123:754-10-8-6-4-20蛋白尿1g1-3g3g蛋白尿升高－－肾功能恶化微量白蛋白尿是心血管死亡事件的强有力的预测因子心血管死亡事件的5年风险预测:•吸烟2.8•2型糖尿病3.7•冠心病3.6•微量白蛋白尿3.33.肾病综合征约占10%，尿蛋白3g/24h，血清蛋白降低，浮肿，预后差，二年生存率50%左右。4.高血压是晚期表现，但在早期就出现升高趋势，高血压可加速肾病的发展。5.肾功能衰竭出现蛋白尿后GFR呈进行性下降，每月下降1ml/分钟。年轻患者多死于尿毒症，老年患者多死于冠心病。一旦出现临床蛋白尿，绝大多数患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，与肾病综合征同时存在，患者常合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难。6.其它表现糖尿病视网膜病变（95%以上）神经病变（外周神经和植物神经）心血管病变坏疽诊断主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。肾穿刺活检，必要时。T1DM，T2DM有区别。糖尿病肾病不同阶段的主要特点阶段主要特点发生时间一期二期三期四期五期早期肾肥厚—功能过高无症状期，尿白蛋白排出正常，但存在肾小球病变（如基底膜增厚）肾病危险阶段，特点是持续性并不断增加尿白蛋白排出（微量白蛋白尿），但无临床蛋白尿伴有临床蛋白尿的糖尿病肾病末期肾衰确诊时患糖尿病数年后，持续数十年典型者在患糖尿病7年以上典型的在糖尿病后15-18年典型的在患糖尿病后26年以上不考虑糖尿病肾病的现象无白蛋白尿糖尿病病程5年血清肌酐快速升高尿中有：红细胞、白细胞和红细胞管型（２５％－３０％的糖尿病肾病患者可以有血尿甚至红细胞管型）一过性白蛋白尿的原因运动妊娠血糖控制不良充血性心衰高血压泌尿系感染尿常规蛋白（+）临床肾病重复1次MAU检测蛋白（-）开始治疗2次/3-6月内MAU重复1次(-)(+)1/year(+)(-)(-)(-)(+)(+)T2DM的DN筛查开始治疗糖尿病肾病临床分期（根据UAE）非定时性UAE定时收集尿标本未调整(ug/ml)校正（与Cr）(mg/g)过夜(ug/分）24h（mg/24h）正常MAU（早期）大量白蛋白尿（临床）2020-2002003030-3003002020-2002003030-300300糖尿病肾病:预防治疗发病机制治疗人类的疗效高血糖高血压肾小球高滤过脂质/胆固醇AGEs氧化应激蛋白激酶C↑TGFβ醛糖还原酶/山梨醇↑GH/IGF-1严格控制血糖降压药ACEI,ARB低蛋白饮食降脂药氨基胍抗氧化剂（如VitE）PKC抑制剂TGFβ抗体？PKC抑制剂醛糖还原酶抑制剂（如Tolrestat）无明确治疗已证明已证明已证明重要的辅助治疗正在试验正在试验尚不清楚尚不清楚有疑问不清楚糖尿病肾病的预防与治疗糖尿病肾病的降血糖治疗DCCT前的研究1.MalmoStudy（瑞典）T1DM强化组56例肾病32%（18/56）常规组104例肾病56%（58/106）2.PirartStudy随访2795例结果：血糖越高，糖尿病肾病发生率越高3.StenoStudies(丹麦）T1DM30例，分常规和CSII组CSII组：GFR恢复正常，尿白蛋白排出率不增加4.KrocStudyT1DM70例，均有视网膜病变强化组（CSII）：HbA1c，血糖接近正常尿UAE48→16ug/分常规组：尿UAE不变5.AarhusStudy（丹麦）T1DM：CSII治疗后GFR降至正常138±18→116±15ml/分尿白蛋白排出量不变6.DallasStudyCSII组（30例）尿UAE排出不增加毛细血管基底膜厚度减轻视网膜病变发展慢常规组（24例）HbA1c增高，尿白蛋白增加KumamotoStudy研究对象：非肥胖T2DM，110例102完成6年研究设计类似于DCCT胰岛素强化组与常规组结果：强化组常规组HbA1c(%)FBS(mg/dl)视网膜病变激光治疗肾病7.1126↓69%↓40%↓70%9.4221DCCT结果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)强化组常规组7.29.1155230126164强化组与常规组相比病变进展危险度糖尿病视网膜病变激光治疗微量白蛋白尿（40mg/日）临床蛋白尿（300mg/日）糖尿病神经病变↓70.3%↓56%↓60↓54%↓64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展。EDIC结论：青少年早期强化治疗期间得到的益处，可以持续到研究结束后至少4年，早期良好血糖控制有后续作用。UKPDS控制血糖研究:强化控制血糖组：FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dL，加降糖药物结果强化组常规组HbA1c7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/LUKPDSUKPDS结果:控制血糖强化治疗组总的糖尿病相关终点心肌梗塞