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1第三章第三章外源化学物外源化学物在体内的生物转运和生物转化在体内的生物转运和生物转化2生物转运生物转运第一节生物膜和生物转运第二节吸收第三节分布第四节排泄外源化学物在体内的动态过程4Absorption↓Distribution↓Metabolism↓ExcretionADME过程生生物物转转运运消消除除5Biotransportation(生物转运)外源化学物在体内的吸收、分布和排泄的过程Biotransformation(生物转化)外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程6描述化学毒物在体内的浓度随时间变化的规律:Toxicokinetics(毒物动力学)研究机体对化学物的作用(ADME过程)和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量.Toxicodynamics(毒物效应动力学)毒效学(toxicodynamics)是研究化学物对机体的作用,研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大子(靶分子)的作用,及所引起的局部的或整体的毒性效应.2生生物物膜膜组成脂质糖蛋白质:结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构:液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障第一节第一节生物膜和生物转运生物膜和生物转运89生物转运生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)10¾简单扩散(simplediffusion)影响单纯扩散的主要因素:R=K•A(c1-c2)/d脂/水分配系数(1ipid/waterpartitioncoefficien)?指化学物在含有脂和水的体系中,在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。(1)脂/水分配系数愈大,在脂质层的浓度愈高,跨膜转运速度愈快。(2)解离型极性大,脂溶性小,难以扩散;非解离型极性小,脂溶性大,容易跨膜扩散。11简单扩散的三个条件•膜两侧存在浓度梯度•化学毒物必须有脂溶性•化学毒物必须是非电离状态毒理学意义•在一般情况下,大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运12¾滤过(filtration)又称水溶扩散,是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性化学物借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。毒理学意义•水及一些溶于水而不溶于脂质的物质,可通过滤过完成生物转运过程313¾易化扩散(facilitateddiffusion)载体转运(carriertransport)是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质载体帮助而扩散。不需要供应ATP。14二、主动转运二、主动转运(activetransport)•逆流转运(countercurrenttransport)•特点:逆浓度梯度转运需要消耗ATP其转运需要膜上的特异性载体蛋白载体对转运的化学物有特异选择性可发生饱和现象可出现竞争性抑制脂溶性低的化学物15(三)膜动转运(三)膜动转运((cytosiscytosis))•大分子物质的转运伴有膜的运动,称膜动转运。•胞吞(pinocytosis)又称入胞。某些液态蛋白质或大分子物质,可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。•胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外,如腺体分泌及递质的释放等。吞噬作用胞饮作用液体或极小的颗粒物质较大的固体颗粒物质17吸收吸收((abosorptionabosorption))::外源化学物从接触部位,通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。first-passeffect:外源化学物从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除,此即胃肠道黏膜、肝和肺的首过效应。第二节第二节吸吸收收18一、经胃肠道吸收一、经胃肠道吸收•单纯扩散主要取决于胃肠道腔内pH、外源化学物的pKa和脂溶性;•某些外源化学物可以通过相同的特殊转运系统吸收;•某些外源化学物受胃肠道消化酶和菌群的作用后可形成新的外源化学物而影响其吸收或改变其毒性.419二、经呼吸道吸收二、经呼吸道吸收空气中的外源化学物主要从呼吸道侵入机体。经呼吸道吸收,以肺泡吸收为主,经肺吸收的速度相当快,仅次于静脉注射。鼻腔的表面积较小,但鼻粘膜有高度通透性,因此经鼻腔吸收也受到重视。呼吸系统示意图呼吸道分布示意图肺泡和终末细支气管微细结构肺泡肺-血屏障231、气态物质水溶性影响其吸收部位易溶于水的气体如SO2、Cl2等在上呼吸道吸收;水溶液性较差的气体如NO2、光气等则可深入肺泡,并主要通过肺泡吸收。气态物质到达肺泡后,主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液;(一)影响气体吸收的重要因素242、肺泡和血液中物质的浓度(分压)差呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时,在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比称为该气体的血-气分配系数,此系数愈大气体愈易被吸收入血液。3、气态物质在血中的溶解度4、肺通气量5、血流量525气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小呼吸道有过滤作用,只有直径<1μm才能到达肺泡。阻留在呼吸道表面粘液上颗粒物,经纤毛运动使其逆向移动,最后由痰咳出或咽入胃肠道。呼吸纤毛运动的速度,随不同部位而异,一般达1mm~1cm/min肺泡内的巨噬细胞可吞噬颗粒物,一部分随粘液排出,一部分随巨噬细胞进入淋巴系统。(二)影响气溶胶吸收的重要因素262728三、经皮肤吸收三、经皮肤吸收•第一阶段:外源化学物扩散通过角质层•第二阶段:毒物扩散通过表皮较深层(颗粒层、棘层、生发层)和真皮,经真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环吸收特点:•外源化学物从皮肤的吸收量与其脂溶性成正比,与分子量成反比。•表皮损伤、皮肤潮湿•不同部位皮肤对毒物的通透性不同:阴囊腹部额部手掌足底29皮肤组织学结构示意图30皮肤附属器示意图6环境污染物的皮肤吸收环境污染物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺表皮角质层,阻止MW300连接角质层,阻止水溶性物质基底膜血液32四、其它途径:注射四、其它途径:注射•皮下注射•肌肉注射•静脉注射•腹腔内注射33吸收途径的毒理意义•不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓度以及毒效应。由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄,所以吸收效率最高;消化道粘膜的吸收效率大于皮肤。34分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后,随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀影响因素::组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力redistribution:如铅第三节第三节分分布布35一、毒物在组织中的贮存外源化学物在体内贮存的毒理学意义(双重):1、一方面对急性中毒具有保护作用,可减少在靶器官中的外源化学物的量;2、另一方面贮存库中的毒物与血浆中游离型毒物间存在平衡,当血浆中游离型毒物被排除后(如通过生物转化和排泄),贮存库中的化学物就会释放进人血液循环,而成为血液中游离型毒物的来源,具有潜在的危害。36贮存库¾血浆蛋白质作为贮存库:白蛋白与白蛋白的结合量最高不同的外源化学物与血浆蛋白质结合的量不同血浆蛋白是暂时贮存库外源化学物与血浆蛋白结合可降低血游离型外源化学物浓度外源化学物与血浆蛋白结合是可逆的与血浆蛋白的结合是有竞争性的737¾肝脏和肾脏作为贮存库这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白(配体蛋白)肝、肾还有一种可诱导蛋白即金属硫蛋白肝、肾既是一些外来外源化学物贮存的场所,又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。38¾脂肪组织作为贮存库脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内,如有机氯农药(氯丹、DDT、六六六)等。体脂可占肥胖者体重的50%,占消瘦者体重的20%。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。因此,这类外源化学物对肥胖者的毒性要比消瘦者低。39¾骨骼组织作为贮存库•骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力,这些物质在骨骼中的浓度很高•外源化学物在骨中的沉积和贮存是否有损害作用,取决于外源化学物的性质40二、特殊的屏障屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。血脑屏障(blood-brainbarrier)胎盘屏障(placentalbarrier)其他屏障41(一)血—脑脊液屏障四个解剖和生理的原因:①中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密,细胞间没有或仅有很小的孔隙。②脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体即多药耐受蛋白(mdr蛋白),它可将某些化学物质转运回血液。③中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。④中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞(星状细胞)包围。血脑屏障模式图a.血-脑屏障;b.血-脑脊液屏障;c.脑脊液-脑屏障AS.星状胶质细胞;N.神经元;CSF.脑脊液843(二)胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障致畸物可经过胎盘引起胚胎畸形,有些致癌物也具有经胎盘致癌。大多数脂溶性外源化学物经被动扩散通过胎盘,脂溶性越高,达到母体—胚胎平衡越迅速。44胎盘的结构与血循环模式图(箭头示血流方向)45(三)其他屏障血—眼屏障,血—睾丸屏障等可以保护这些器官减少或免受外来外源化学物的损害.血—眼屏障:是血-视网膜、血-房水、血-玻璃体屏障的总称.在性腺,由于有多层细胞将生殖细胞与毛细血管分隔开,如卵母细胞为粒层细胞包绕,精原细胞由支持细胞和血—睾丸屏障的其他成分所包绕,可阻止水溶性毒物进入生殖细胞.46肝肠循环第四节第四节排排泄泄定义:是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程,是生物转运的最后一个环节。肾脏排泄肾小球滤过肾小管分泌(主动分泌通道)肾小管重吸收(尿液pH)消化道排泄其他途径汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤47一、经肾脏(尿)排泄肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官:肾小球的被动滤过肾小管主动分泌肾小管的重吸收48(一)肾小球滤过肾小球的毛细管有较大的膜孔(约7-100nm)并有滤过压.除与大分子蛋白结合的外源化学物外,分子量<60000的外源化学物分子几乎都能通过肾小球滤过而到达肾小管。约有20%的游离型外源化学物由20%血浆水携带进入肾小球滤液。94950(二)肾小管重吸收肾小球滤液所含的很多重要的机体内源性外源化学物(如葡萄糖,氨基酸)由载体转运方式重吸收。肾小管重吸收的影响因素:1、脂溶性:外源化学物的浓度增高,可经被动扩散从肾小管回到血液中。2、尿PH:尿PH一般低于血浆PH,因此PH分配倾向于增加弱酸的排泄。51(三)肾小管分泌外源化学物也可通过主动分泌进入尿液排泄.肾脏有多种转运体家族:1、有机阴离子转运作家族,定位于近曲小管的底侧膜上,在肾吸收有机酸如p—氨基马尿酸盐中发挥作用;2、有机阳离子转运体家族在肾吸收某些阳离子中发挥作用。52二、粪便排泄粪便排泄是外源化学物从机体排出的另一个主要途径。进人胃肠道的化学物质通过以下几种途径随粪便排出:1.与未吸收的食物混合外源化学物未吸收的部分与未消化吸收的食物混合,随粪便排泄。532.胆汁排泄血循环中外源化学物进入胃肠道的最主要的机制是经过胆汁排泄。胆汁排泄可看作为经尿排泄的补充途径,小分子经肾排泄,较大分子经胆汁排泄。胆汁是很多结合产物(如谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物)的主要排泄途径。经胆汁排泄的分子量存在物种差异。54外源化学物及其代谢物由胆汁进入肠道:一部分可随粪便排出;一部分由于肠液或细菌的酶催化,增加其脂溶性而被肠道重吸收,重新返回肝脏,形成肠肝循环(enterohepaticirculation)10553.肠内排泄粪便中许多化学物质是直接从血液转运到小肠内的。转运方式:•通过被动扩散;•小肠细胞的快速脱落;•在大肠中存在有机酸和有机碱的主动分泌。肠内排泄是一个较缓慢的过程,仅对于那些生物转化速度低和(或)肾或胆汁清除少的化合物,肠内排泄才成为主要排泄途径。564.肠壁和菌群外源化学物口服后未吸收部分及胆汁或肠壁中的部分通过膜渗
本文标题:食品毒理学 外源化学物在体内的生物转运和转化
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