第八章主要组织相容性复合体及其编码分子(双语)

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子(Section8MajorHistocompatibilityComplex)MHC(majorhistocompatibilitycomplex)•Definition:MHCisanextendedgeneticlocus,containingclosely-linkedgenes,encodingmajorhistocompatibilityantigenwhosephysiologicfunctionisthepresentationofpeptideantigenstoTcellsandplaysacentralroleinthegenerationofadaptiveimmuneresponse.•InhumanstheMHCisreferredtoastheHLA(humanleukocyteantigen)complex.主要组织相容性复合体，是存在于染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物称为主要组织相容性抗原，参与抗原的呈递，在启动适应性免疫应答中起重要作用。MHC（majorhistocompatibilitycomplex）HLA（humanleukocyteantigen）人的MHC称为HLA基因或HLA基因复合体，其编码产物称为HLA分子或HLA抗原。第一节MHC结构及其多基因特性(Chapter1StructureandPolygenismofMHC)是指MHC由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。多基因性分类经典的MHCⅠ、Ⅱ类基因免疫功能相关基因一、经典的MHCⅠ类基因和Ⅱ类基因•产物具有抗原提呈功能•显示极为丰富的多态性•参与调控适应性免疫应答HLAComplexLocalization:ontheshortarmofchromosome6.ClassicalclassⅠgenes:includeHLA-B,C,Aloci,encodeαchainofHLAclassⅠmolecules;ClassicalclassⅡgenes:includeHLA-DP,DQ,DRregions,encodeαchainandβchainofHLAclassⅡmolecules;HLA基因复合体HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物是HLAⅠ类分子。经典的HLAⅡ类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成，其产物是HLAⅡ类分子。二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物-HLA分子StructureofHLAMoleculesclassⅠHLAmoleculesconsistofaαchain(encodedbyHLA-A,B,Conchromosome6)andaβ2m(β2microglobulin)chain(encodedbyageneonchromosome15).classⅡHLAmoleculesconsistofaαchainandaβchain(bothencodedbyHLA-DP,DQ,DRonchromosome6).StructuralRegionsofHLAclassⅠmoleculespeptide-bindingregion：α1andα2domains；bindendogenousantigenicpeptides；theendisclosedanditcanbindpeptidesof8-10aminoacids；Ig-likeregion：α3domainandβ2m；α3domainisCD8-bindingsite；β2mstabilizestheclassⅠmoleculesandfacilitatesitsexpressiononcellmembranes；transmembraneregion：anchorsHLAclassⅠmoleculesonmembrane；cytoplasmicregion：transferssignal.StructuralRegionsofHLAclassⅡmoleculespeptide-bindingregion：α1andβ1domains；bindexogenousantigenicpeptides；theendismoreopenanditcanbindpeptidesof13-17aminoacids；Ig-likeregion：α2domainandβ2domain；β2domainisCD4-bindingsite；transmembraneregion：anchorsHLAclassⅡmoleculesonmembrane；cytoplasmicregion：transferssignal.DistributionofHLAClassⅠandClassⅡMoleculesHLAclassⅠmolecules:expressedonthesurfaceofallnucleatedcells;HLAclassⅡmolecules:expressedonthesurfaceofAPCs(antigenpresentingcells)andactivatedTcells.HLAClassⅠmoleculesclassⅡmoleculesgenesHLA-B,C,AHLA-DP,DQ,DRstructureα,β2mα,βpeptide-bindingregionα1+α2(closed)α1+β1(open)distributionallnucleatedcellsAPCs,activatedTcellscharacteristicofexpressioncodominancecodominancemajorfunctionpresenttheendogenousantigenicpeptidestoCD8+TcellspresenttheexogenousantigenicpeptidestoCD4+TcellsComparisonofHLAClassⅠandClassⅡMoleculesHLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能Ⅰ类（B、C、A）α、β2mα1＋α2（封闭型）共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。Ⅱ类（DP、DQ、DR）α、βα1＋β1（开放型）共显性APC、活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。HLAⅠ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点三、免疫功能相关基因•不参与抗原提呈•不显示或仅显示有限的多态性•在固有免疫和免疫调节中发挥作用（一）血清补体成分编码基因•属经典的HLAⅢ类基因，表达的产物为C4B、C4A、Bf和C2等补体组分。（二）抗原加工提呈相关基因•HLA-DM基因：包括DMA和DMB座位，编码产物HLA-DM分子，参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHCⅡ类分子的抗原结合槽。•HLA-DO基因：包括DOA和DOB座位，编码产物HLA-DO分子，是DM功能的负向调节蛋白。•蛋白酶体β亚单位（proteasomesubunitbetatype，PSMB）基因：包括PSMB8和PSMB9，编码胞质中蛋白酶体β亚单位成分，蛋白酶体在APC中参与对内源性抗原的酶解。•抗原加工相关转运物（transporterassociatedwithantigenprocessing，TAP）基因：编码产物TAP，由TAP1和TAP2两个座位基因编码，TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔与MHCⅠ类分子结合。•TAP相关蛋白基因：编码TAP相关蛋白（TAP-associatedprotein，tapasin），参与MHCⅠ类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈。（三）非经典Ⅰ类基因（HLAⅠb）•HLA-E：编码的HLA-E分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，是NK细胞表面C型凝集素受体家族（CD94/NKG2）的配体，其与抑制性受体结合的亲和力明显高于和激活性受体结合的亲和力，造成生理条件下，NK细胞处于抑制状态，在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中可能起重要的作用。•HLA-G：编码的HLA-G分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，受体属于杀伤细胞免疫球蛋白样受体家族中成员，在母胎耐受中发挥功能。（四）炎症相关基因•肿瘤坏死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三个座位，产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。•转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类I-κB基因，参与调节转录因子NF-κB的活性。•MHCⅠ类相关基因（MIC）家族：包括MICA和MICB基因，产物MIC是NK细胞激活性受体NKG2D的配体。•热休克蛋白基因家族：包括HSP70基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。第二节MHC的多态性(Chapter2PolymorphismofMHC)一、多态性的基本概念•多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因；•MHC的多态性指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别；•HLA是人体多态性最丰富的基因系统；•多态性的群体效应是赋予物种极大的应变能力。AnindividualDPDQDRBCA6typesofHLAclassⅠmolecules+6typesofHLAclassⅡmolecules二、连锁不平衡和单体型•连锁不平衡(linkagedisequilibrium)：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。•单体型(haplotype)：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。第三节MHC分子和抗原肽的相互作用(Peptide-MHCmoleculeinteraction)MolecularbasisofPeptide-MHCmoleculeinteraction•Thepeptide-bindinggrooveofMHCmoleculesinteractwiththeanchorresiduesofantigens.•Definitionofanchorresidue:Someaminoacidresiduesatseveraldefinedpositionsalongthepeptideanchortheantigenicpeptideintothepeptide-bindinggrooveoftheMHCmolecule.Theseresiduesarecalledtheanchorresidues.一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础•锚定残基：与MHC分子结合成复合物的抗原肽都带有两个或两个以上与MHC分子肽结合槽相结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基。•共用模体(consensusmotif)：MHC分子结合的抗原肽具有特定的相同或相似的氨基酸基本序列。二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点(Characteristicsofpeptide-MHCmoleculeinteraction)•专一性(specificity)•包容性(flexibility)专一性(specificity)•概念：是指特定的MHC分子可凭借所需要的共用基序选择性地结合抗原肽，两者的结合具有一定的专一性。•结果：不同的MHC等位基因产物有可能提呈同一抗原分子的不同表位。•意义：不同个体对同一抗原应答强度的差异。包容性(flexibility)•概念：MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一种类型的MHC分子可以识别一群带有特定共同基序的肽段。•表现：共同基序中以“X”表示的氨基酸顺序和结构可以改变；锚定残基不止一种氨基酸；不