第六章主要组织相容性复合体及其编码分子

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子贵阳医学院免疫学教研室教学内容1.MHC结构及其多基因特性2.MHC的多态性3.MHC分子和抗原肽的相互作用4.MHC的生物学功能5.HLA与临床医学掌握：1.MHC的多态性2.MHC的生物学功能熟悉：1.MHC的基因结构及多基因特性2.MHC分子和抗原肽的相互作用了解：1.HLA与临床医学的关系教学要求4MHC分子的发现1939年，Snell发现小鼠红细胞血型抗原II与皮肤组织移植排斥有关，称为H-2分子(histocompatibility-2）。随后确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。1958年Dausset发现肾移植排斥的患者血清出现抗供者白细胞的抗体，用此抗体首次检测出人类移植抗原，并称为人类白细胞抗原（HLA分子）。5各种动物都有MHC，人类的MHC统称为HLA基因复合体，小鼠的MHC称为H-2复合体。主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）是位于脊椎动物某染色体上一组紧密连锁的基因群，在启动特异性免疫应答中起重要作用。MHC编码蛋白抗原的基因组MHC分子MHC编码的蛋白分子（抗原）第一节MHC结构及其多基因特性•多基因性是指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。一、MHC结构（一）MHC在染色体上的定位•HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂。•H-2复合体位于小鼠第17号染色体。（二）经典MHC-I类和MHC-II类基因结构经典HLA-I类基因包括B、C、A三个座位。经典HLA-II类基因包括DP、DQ、DR三个亚区组成。二、HLAI类和II类基因的表达产物-HLA分子•HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。•I类分子分布于所有有核细胞表面•II类分子由仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞。（一）HLA-I类分子1、组成：a链:HLA-I类基因区编码;b2m链:15号染色体编码b2ma2a3a1与CD8分子结合的部位2、结构：1）抗原结合槽：α1和α22、Ig样区：α3（结合CD8）和β2m（稳定）3、跨膜区：锚定4、胞内区：信息传递1、组成：由a链和b链组成，均由HLA-II类基因区编码。b1b2a2a1与CD4分子结合的部位（二）HLA-II类分子2、结构：1）抗原结合槽：α1和β1组成2）Ig样区：α2和β2（结合CD4）组成3）跨膜区：锚定4）胞内区：信息传递（三）两类等位基因产物的表达具有共显性特点第二节MHC的多态性•多态性(polymorphism):一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。即群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。第三节MHC的多态性一、多态性：HLA是人体多态性最丰富的基因系统。二、多态性的产生及其意义赋予物种极大应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭,是长期自然选择的结果。多基因性（polygeny）：指一个基因座位上存在多个等位基因。多态性(polymorphism)：指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。不同个体具有不同DNA序列，编码不同的蛋白分子。•连锁不平衡（linkagedisequilibrium):分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。北方汉族人群分属HLA两个II类基因座位的等位基因频率是：DRB1*0901:15.6%；DQB1*0701:21.9%它们同时出现在一条染色体上的理论值为:3.4%（0.034=0.1560.219）；但实际值为11.3%。后者明显增高，表明在自然选择的作用下，北方汉人中这两个等位基因经常连在一起，构成特定的单元型。单体型(haplotype):染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。第三节MHC分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础抗原肽的锚定氨基酸与HLA分子的抗原结合沟槽相互作用。二、抗原肽与HLA分子相互作用的特点•一定的专一性，但非严格的一对一。包容性：一种类型HLA分子识别一群带有特定共同基序的肽段。TLWVDPYLVLLDVPIAVSLLPAIVLYMNGTMSLMLLALLYLALWLFFGLDIIRPQPEDKELKNIEAEQCVKFTDRWDAPNTSLYYTKFTPEYLLTERYPTALADDPILVVVVVTSLKDKKLYKGPAYD123456789等位基因抗原肽氨基酸残基组成残基数抗原肽来源HLA-A*0201（I类）HLA-DRB1*0405（II类）99109991413141715蛋白磷酸酶389-397BCTI蛋白103-111IP-30信号肽27-35酪氨酸激酶369-377酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原热休克蛋白68-81ras相关蛋白86-98b2微球蛋白83-96PKM2101-117组织蛋白酶C62-76核心序列残基（锚着位）核心序列残基非核心序列残基抗原肽与MHC分子相互作用的包容性共用基序xL/MxxxxxxL/V第四节MHC分子的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫1.TCR对抗原肽和MHC分子的双重识别MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→供T细胞识别→形成MHC–抗原肽-TCR三分子复合体→启动特异性免疫应答。2.参与构成自身免疫性，参与T细胞的分化3.决定疾病易感者个体差异4.参与构成种群基因结构的异质性二.作为调节分子参与固有免疫应答1.编码补体基因2.非经典I类基因3.炎症相关基因第四节HLA与临床医学•HLA与器官移植•HLA分子的异常表达和临床疾病•HLA与疾病的关联•HLA与亲子鉴定和法医学强直性脊柱炎ankylosingspondylitis194719571967197710080604020020（RR）354~37690~9855109213270HLA-B27positive（％）relativeriskOrientalCaucasoidBlackArabianIndianSingaporeAScontrolThesubjectwithHLA-B27alleleishighlysusceptibletoankylosingspondylitis(AS)强直性脊柱炎肺肾综合症谷蛋白敏感性肠病遗传性血色素沉着胰岛素依赖性糖尿病多发性硬化重症肌无力睡眠病反应性关节炎Reiter综合症类风湿性关节炎干燥综合症系统性红斑狼疮思考题：1.试比较HLA-I类和II类分子在结构、组织分布以及与抗原肽相互作用等方面的特点。2.如何理解MHC的多基因性和多态性。