北医李睿医考：中毒性视神经病变新进展

楔子视神经很容易受到药物、重金属（铅、汞、铊）、有机溶剂（乙二醇、甲醇、苯乙烯、全氯乙烯）、甲醇、二氧化碳甚至一些烟草等毒素的损伤。这一系列疾病被称为TON，其特征为双眼视力下降、乳斑束损伤、中央暗点、色视力下降。TON可被毒素触发，硫胺素（维生素B1）、核黄素（B2）、烟酸（B3）、吡哆醇（B6）、钴胺素（B12）、叶酸、含硫氨基酸蛋白等营养素缺乏可使之加重。比如营养不良、中毒，两者通常会使协同作用导致TON出现。营养不良性视神经病变（NON）和TON的临床图像较为类似，仅靠临床体征和症状往往难以鉴别。不论NON还是TON在经济发达的国家均较少见，但是发展中国家的不尽然，原因可能是此类地区的民众较多的暴露于环境及食物中的有毒物质，同时也可能存在营养不良因素。但是并未观察到TON存在种族、性别、年龄相关倾向。病理绝大多数TON的初始病变位置并不仅限于视神经，有可能起源于视网膜、视交叉，甚至视束。关于TON的病理生理机制尚不清楚，很有可能是不同物质通过不同方式对视神经的作用。但目前公认的途径，至少部分毒素是通过线粒体损伤、细胞内外自由基失衡来发挥作用。这也可解释TON与Leber遗传性视神经病变的相似性。众学者争论认为TON是获得性线粒体视神经病变。检查病史药物/毒素暴露史：工作环境（例如重金属、烟雾、溶剂）、摄入物质/食物、酒精及全身用药、社会史及嗜好（吸烟种类及量，饮酒）、饮食（如特殊食谱）、神经性厌食、胃肠道疾病、手术或贫血。糖尿病、肾衰竭、甲状腺疾病等代谢性疾病可通过蓄积毒素而影响TON的发生。家族史也需要记入在案，以便发现遗传性视神经疾病的蛛丝马迹。另外，如果怀疑酒精或药物成瘾，则需要向家属或朋友询问详情。需回顾是否存在肢体感觉障碍、关节问题等相关症状，此类症状可以反映毒性轴位神经病变及对小脑的毒性作用。患者主诉可如下：急慢性视力下降、感知对比度下降、持续或缓慢进展的阅读时中央模糊，色彩变淡（尤其红色）或整个颜色感知丧失。所有上述提到的症状均不伴有任何形式眼痛。查体TON的视力下降通常为双眼、进展性、无痛性下降。常以注视中心点出现模糊起始（相对暗点），然后逐渐进展加重，但是下降的程度各异，从轻微下降到个别重至无光感（NLP，如摄入甲醇者）。但多数患者视力可达到0.1及其以上。因为TON一般为双眼、对称性视神经病变，所以通常不会出现相对性瞳孔传入阻滞（RAPD）。只有在强光下，双眼的瞳孔才会有足够收缩，但是瞳孔的近反射正常。临床上，TON患者的瞳孔反射与正常人没有明显的肉眼可识别的差别。色觉障碍是TON的典型特征，可以通过色觉Ishihara盘及包括蓝色缺损在内的PanelD15检查发现。然而我们要时刻记着：至少有7%男性及0.3%的女性先天就存在色觉缺陷。TON色觉检测的结果常常较为典型，与获得性色觉缺陷不同，也不能归类于任何先天性色觉障碍疾病。在疾病早期，多数患者视盘表现正常，但是有些急性中毒者可出现视盘水肿、充血、视盘出血等。此后逐渐出现乳斑束的丢失、视盘萎缩，最初表现为视盘颞侧苍白。在可疑TON者，视野检查也有一定重要性，常为对称性中心盲点或暗区，起始则为相对暗点、周边视野健在，相对而言红色等有色视标比白色视标容易绘制视野图，视野缺损的边缘也较为圆滑。最好与有毒物检测经验的合法医疗和/或工业医疗中心联系。实验室指标检测包括全血细胞计数、血液生化、尿液分析、血清铅水平等，患者组织、体液中甲醇等特异毒素或代谢产物的测定，如若没有明确的毒物暴露史则需要进行血液及尿液毒物检测（如重金属检测等）。为除外NON需要进行血清B12（恶性贫血）、红细胞叶酸水平（整体营养状态）测定。其他可反映营养失衡的检测包括直接或间接的维生素检测、血清蛋白浓度、抗氧化水平测定。推荐进行血清梅毒检测。肝酶检测则可反映酗酒情况。影像学检查包括增强或不增强的视神经、视交叉的MRI，可除外压迫性病变，而典型的TON则完全正常的。摄入甲醇者可能会出现基底核的变性改变。视觉诱发电位（VEP）、图形视网膜电图（PERG）等电生理检查可能会有所帮助。VEP有助于早期、亚临床视神经病变与脱髓鞘疾病的鉴别。TON患者的VEP潜伏期常正常或接近正常，而P100的波幅则显著下降。而多数脱髓鞘疾病MRI也会观察到异常。PERG的P50、N95分别反映黄斑、视网膜神经节细胞的功能，可有助于明确VEP异常者的黄斑病变。ERG或多焦ERG可用于除外视网膜病变。ERG、对比敏感度及OCT测量的视网膜神经纤维层厚度可早期发现抗生素、抗代谢药物、抗结核药物等药物的亚临床毒性。TON的诊断建立于存在明确毒性因子、排除有类似临床表现其他病变的基础之上。需鉴别的疾病有营养不良性视神经病变、LHON、显性遗传性视神经病变、视交叉压迫性或浸润性病变、双侧炎性或脱髓鞘性视神经病变、黄斑病变/黄斑营养不良、锥细胞营养不良等视网膜变性、梅毒性视神经病变、Graves病、放射性视神经病变、糖尿病视神经病变及非器质性视力下降（癔病/伪病）。TON为排除性诊断。鉴于此，诊断过程不能被简单的简化。图1为诊断双眼视力下降的流程图。图1断双眼视力下降的诊断流程图治疗则涉及去除毒性物质（如停止药物使用）、戒烟、戒酒。开始应每4至6个月复查，检查项目则包括视力、色觉、视野、瞳孔反射及视盘检查。TON的预后则主要取决于暴露量、毒物的暴露时长。在终止毒物接触后，视功能通常可能会在数日或数周后改善、恢复。药物及中毒性视神经病变众所周知，TON为剂量、时间依赖性病变，常见于抗结核药（乙胺丁醇、异烟肼）、某些抗微生物药物（利奈唑胺、环丙沙星、西咪替丁、氯霉素）、抗癫痫药物（氯己烯酸）、戒酒硫（治疗慢性酒精依赖）、氯喹（抗阿米巴药物）、抗代谢药物（甲氨蝶呤、顺铂、卡铂、长春新碱、环孢菌素）、他莫昔芬及西地那非。针对此类病例，如果需要长期用药或者用药剂量较大时，需要向患者告知可能的毒性，并叮嘱患者如果出现任何视觉问题应该及时报告。后文将对不同药物进行详细描述。乙胺丁醇乙胺丁醇可用于治疗结核病和鸟结核分枝杆菌感染。视神经毒性为乙胺丁醇相关的最为严重的不良作用，发生率为6%。总体而言与其他TON的临床表现较为相近，包括早期出现色色觉障碍。较为少见的视野缺损类型包括视野缩窄、视野等高缺损及双颞侧视野缺损。在乙胺丁醇治疗开始的2个月一般不会出现视觉问题，常出现与4个月至12个月间。肾衰竭可能会导致药物排泄降低、血清浓度升高，从而缩短此间期。有人提出，乙胺丁醇用药量≥25mg/kg/day时，TON的风险会增高，在这种情况下，应减量为15mg/kg/day，因为此剂量被公认为有效且相对安全。然而即便是低剂量，也有视力下降病例的报道。乙胺丁醇导致TON的确切病生理机制尚不清楚。眼毒性具有剂量、时长依赖性，因此早期识别TON、即刻停止药物使用是避免视力进一步下降的重点。监测乙胺丁醇标准方法包括：视力评估、视野检查、眼底检查、色觉检测、对比敏感度测量、OCT及VEP。已经证实：0.5°间隔的3D计算机自动阈值Amsler检查可以发现标准的视野检查及3DCTAG1°间隔所不能发现的相对暗点。视力和色觉监测是最简单的检查，可由非眼科专业人员完成，这点在眼科专科人员匮乏的地区尤为重要。异烟肼异烟肼是另外一种可以引起TON的抗结核药物，此种TON可有双侧视盘水肿并伴有双颞侧偏盲。少有的几例报道显示异烟肼TON的预后尚乐观，好于乙胺丁醇。与其他药物相同，患有肝病或者肾病的患者发生TON的风险较高。甲醇甲醇的代谢产物甲酸是其毒性作用的罪魁祸首，主要源于代谢性酸中毒及甲酸盐离子本身的毒性作用。严重的中毒可出现恶心、呕吐、腹痛，和乙醇一样也会影响中枢神经系统。人们认为视觉症状与线粒体损伤、抑制细胞色素氧化酶活性后抑制氧化代谢导致的视盘充血、水肿、视神经萎缩有关。有证据显示，甲醇可以起视网膜分子结构改变、细胞膜视紫红质的方向改变、ERG受损等视网膜损伤。半数病人会出现眼部症状，可于摄入6小时后出现系列症状：视物模糊、畏光、幻视、视力部分至全部丧失，几乎没有眼痛。检查可发现视野正常或缩窄、瞳孔反射迟钝或无反射、眼球震颤、视盘充血、视盘水肿、视网膜水肿出血、视力下降或完全丧失。甲醇中毒是危及生命的急症，因此眼部的并发症常常为第二位，但是视觉症状有助于诊断，从而予以早期及时予以治疗。其预后与酸中毒的严重程度相关性较好，与血清甲醇浓度的相关性稍差。关于甲醇TON诊断流程及全身治疗已经有学者予以详述（Shuklaetal.2006;AlAseri&Altamimi2009）。除甲吡唑或乙醇的解毒疗法延缓甲醇代谢外，最近也提倡予以静脉激素治疗。利奈唑胺利奈唑胺属于恶唑烷酮类抗生素，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌属、耐青霉素链球菌属及耐万古霉素肠球菌均有作用，推荐的使用周期可长达28天。一般利奈唑胺的不良作用较少，耐受性较好。所有有关利奈唑胺相关的毒性视神经病变都与其长期用药有关（5个月至10个月），仅有2例发生于用药后16天。停药后，多数患者视神经病变改善，但是仍残存中心视力缺损，最终结局相对比较乐观。线粒体功能障碍可能是其神经毒性的原因。此外，低叶酸水平可以增加血浆同型半胱氨酸水平，而高水平的同型半胱氨酸可抑制神经元线粒体的功能。抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）已经被广泛用于治疗风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病性关节炎及难治性葡萄膜炎等炎症性疾病。批准临床应用的TNF-α制剂如下：依那西普（抗TNF-α的二聚体融合蛋白）、英夫利昔（受体的嵌合单克隆抗体）、阿达木单抗（人单克隆TNF-α抗体）。目前有许多关于TNF-α抑制剂相关的中枢及周围脱髓鞘性疾病的报道。多发性硬化（MS）患者脑脊液中高水平的TNF-α与疾病的严重程度、预后有关，而关于TNF-α治疗MS的优势所在正在研究中。TNF-α抑制剂治疗后中枢脱髓鞘性疾病之一便是急性视神经炎。尽管目前关于TNF抑制治疗后出现视神经炎或其他脱髓鞘疾病的确切数目尚不清楚，但可能比文献中报道的多。李等人回顾生产者临床发展项目及上市后不良事件报告的数据，提醒仅2003年新增的依那西普使用相关视神经炎就多达13例。1997年11月至2009年11月期间，他们同样报道视神经炎130例与英夫利昔相关、205例与依那西普相关、101例与阿达木单抗相关。此外还有文献未予报道的3例与依那西普使用相关的视神经炎、至少1例与阿达木单抗相关的视神经炎。另一方面，可能TNF-α抑制剂治疗与此后的脱髓鞘疾病完全是巧合。有研究报道，TNF-α治疗的患者与一般人群出现MS的几率相差无几。也有其他几则报道提示TNF-α抑制疗法患者的脱髓鞘疾病的高发率可能与他们自身潜在的易患体质或者基础疾病有关。研究显示，使用TNF抑制剂治疗的一些炎症性疾病本身发生脱髓鞘改变的风险也较高。此外，对6000多名抗TNF或非生物的改善风湿性疾病药物患者进行以人群为基础的队列研究发现：TNF抑制剂使用者视神经炎的风险并无升高。总而言之，TNF-α与脱髓鞘疾病之间的关系仍存在争论。目前还不清楚TNF-α抑制剂引起此类疾病还是存在其他基础疾病，抑或二者是分别的发生。尽管如此，在此争议解决前，对于使用TNF抑制剂者还是应当监测眼科症状的出现与转归。其他药物氨己烯酸氨己烯酸作为抗癫痫药物已经用于婴儿痉挛及难治性复杂性部分发作癫痫的治疗。15%至31%的婴儿及25%至30%成人会出现视野缺损，常以双鼻侧视野缺损为起始，逐渐进展出现双眼视野向心性缩窄，但中心视力仍残存。氨己烯酸相关的视野改变或为可逆性。视野缺损出现的时间点具有年龄及用药时长依赖性：婴儿为3个月、儿童为11个月、成人为9个月。视野改变的原因可归为视网膜、视神经的毒性作用。大家推荐使用氨己烯酸治疗前及用药后每6个月定期复查视野（婴儿则每3个月复查视野）。因为存在剂量毒性相关性，如果累积用量＞3kg，则应更加频繁的检测视野变化。但是关于继续用药，视野缺损是否会加重仍存在争议。鉴于目前种种，如果出现视野缩窄则应停止氨己烯酸治疗。有迹象提示，同时服用牛磺酸及太阳镜避光可助于减少氨己烯酸的不良作用。牛