QA061124BE後発医薬品生物学的同等性試験QA最新版

別紙１（別添）後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインQ&A《全般的事項》Q-1本ガイドラインでは，次の３点においてWHOの該当するガイドライン*と要求水準が異なっているが，そのようにした考え方を示してほしい．(1)試験製剤のロットの大きさが異なること(2)WHOガイドラインでは最小必要被験者数を12としているが，本ガイドラインでは被験者数が12以下の試験も許容すること(3)溶出挙動が類似又は同等**の場合には，信頼区間が生物学的同等の許容域よりも大きくても生物学的に同等と判定される場合があること*Multi-sourcepharmaceuticalproducts:WHOguidelineonregistrationrequirementstoestablishinterchangeability(WHOTechnicalReportSeries(TRS863)),1996(Thirty-fourthreportoftheWHO),DistributionandSales,WorldHealthOrganization,CH-1211Geneva27,Switzerland.**ガイドラインでは，通常製剤及び腸溶性製剤の場合には溶出挙動類似を，徐放性製剤の場合には溶出挙動同等を適用する．溶出挙動の同等性，類似性については，「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン，経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性試験ガイドラインQ&A」のQ-33も参照すること．(A)(1)について，WHOガイドラインでは，試験製剤のロットの大きさは実生産ロットの1/10以上又は10万投与単位（以下，錠とする）以上のいずれか大きい方と規定している．しかしながら，我が国の後発医薬品では，実生産ロットの大きさでも10万錠程度のことがある．ロットの大きさが実生産ロットの1/10以上で製造方法が実生産ロットと同じであれば，そのロットの製剤的特性は実生産ロットのものと同等と考えられ，また，溶出試験でそれを確認することができる．このようなことから，試験製剤のロットの大きさは，必ずしも10万錠以上でなくとも，実生産ロットの1/10以上でよいとした．(2)については，個体内変動の小さい薬物では，12人以下の被験者による試験よっても生物学的同等性を示すことは可能である．不必要に被験者を増やすことを避ける目的で，本ガイドラインでは特に被験者の数を規定していない．(3)については，次のような理由でこの判定法を導入した．生物学的同等性試験を行う目的は，先発医薬品のバイオアベイラビリティの80%に満たないバイオアベイラビリティ又は125%を越えるバイオアベイラビリティを有する後発医薬品が市場に出回らないようにすることにある．本ガイドラインで採用1した生物学的同等性試験の判定法は90％信頼区間による方法であり，これは現在欧米で一般的に容認されている．90％信頼区間による判定法では，上記のバイオアベイラビリティの要求基準を満たさず品質の劣る後発医薬品が生物学的同等性試験に合格する確率（消費者危険率）は5%以下である．90％信頼区間による判定法に代えて，他の方法で生物学的同等性試験の判定を行うときにも，消費者危険率は5%以下に維持されなくてはならない．生物学的同等性試験では，クリアランスの個体内変動の大きさは試験対象となる医薬品によって異なる．信頼区間による判定法は消費者危険率が試験の残差変動の大きさに影響されずに一定に保たれるので，生物学的同等性試験に適した判定法ということができる（しかし，信頼区間による判定方法では，σ/√nが大きい場合には実質的消費者危険率が小さくなり，その結果，生産者危険率（合格品質の製品が，試験で不合格となる確率）が実質的に大きくなることが指摘されている（D.J.Schuirmann,Acomparisonofthetwoone-sidedtestsprocedureandpowerapproachforassessingtheequivalenceofaveragebioavailability,J.Pharmacokinet.Biopharm.,15,657(1987)））．さて，クリアランスの個体内変動が大きい薬物（通常，残差変動がCVにして25～30％以上の薬物）では，生物学的同等性を90％信頼区間による判定法で証明しようとすると，実現不可能なほどの例数で試験を行わなければならなくなる．本ガイドラインでは，クリアランスの個体内変動が大きいために信頼区間が広くなり，統計学的に生物学的同等性を示すことが難しい薬物で，溶出試験の結果から生物学的な非同等が生じにくいと考えられる製剤に限って，試験製剤と標準製剤のバイオアベイラビリティの対数値の平均値の差がlog0.90～log1.11にあるときには，生物学的に同等であると判定するようにした．この判定法のヒト試験部分で用いられる判定法は，表試験製剤と標準製剤のバイオアベイラビリティの真の平均値の比（μt/μr）とヒト試験の合格率との関係（総被験者数20人）合格率μt/μr10.90.8対数変換データの残差変動*190％信頼区間*2平均値*390％信頼区間平均値90％信頼区間平均値0.100(0.100)0.149(0.150)0.198(0.200)0.246(0.250)0.294(0.300)0.385(0.400)0.472(0.500)1.001.000.930.731.000.960.890.810.730.600.510.980.780.560.420.500.500.500.490.480.450.410.050.050.050.050.050.050.050.000.010.040.070.110.170.20*1括弧内は対数変換前データにおける変動係数を表す．なお，対数正規分布する変量xの変動係数CVと，メタメータy=lnxの標準偏差との間には，CV2=exp(σr2)-1の関係がある．*290％信頼区間による判定法．*3本ガイドラインで採用したバイオアベイラビリティの対数値の平均値の差による判定法．2標本の大きさが一定のときは消費者危険率がバラツキに依存する．（表のμt/μr=0.80のときの合格率は消費者危険率を表す）．そのために，バラツキが変動する生物学的同等性試験の判定法としては，本来適当ではない．一方，本ガイドラインで試験製剤と標準製剤の溶出特性を比較するために採用しているパドル法50rpmは，製剤に作用する破壊力が非常に緩和な条件であり，溶出特性の差を識別する能力が高い．このような溶出試験法を用いて，通常製剤及び腸溶性製剤では３種類以上の試験液，徐放性製剤では５種類以上の試験液を用いて試験を行うこととしており，さらに攪拌速度を変えた試験も行うことにしている．このすべての条件で溶出挙動が類似あるいは同等である製剤同士が生物学的に非同等となる可能性は小さいであろう．このことを考慮すると，溶出試験及びヒト試験の結果を併用する判定法の実質的消費者危険率は5%以下を保てると考えられる．ヒト試験のみでは同等性を証明することが難しい場合の補強データとして溶出試験結果を用いる場合，通常製剤及び腸溶性製剤では溶出挙動の類似性が求められる．徐放性製剤では有効成分の含有量が通常製剤よりも多い場合も想定されるので，溶出挙動の同等性が求められるとした．（Q-57も参照すること）Q-2海外で実施されたヒト生物学的同等性試験データを使用することができるか．(A)外国で実施された臨床試験データの受け入れにあたっては，平成１０年８月１１日医薬発第７３９号厚生省医薬安全局長通知「外国で実施された医薬品の臨床試験データの取り扱いについて」及び同日付け医薬審第６７２号審査管理課長通知「外国臨床試験データを受け入れる際に考慮すべき民族学的要因について」に示されているとおり，当該データの日本人への外挿可能性を評価するための資料提出が必要となる．生物学的同等性試験に影響すると考えられる民族的要因として，胃液酸度をはじめとする消化管の生理学的要因の民族的差異が生物学的同等性に影響する可能性がないことを検討しておく必要がある．医療用後発医薬品の承認申請におけるヒト生物学的同等性試験は，当該試験成績をもって先発医薬品との薬物動態の同等性を推定し，申請製剤の有効性，安全性を評価するものであるため，外国で実施されたヒト生物学的同等性試験を添付資料として用いる場合には，例えば当該後発製剤のバイオアベイラビリティ等に関して，当該試験データの日本人への外挿可能性を評価するために十分な資料が必要であり，基本的には本邦において実施した試験を添付資料とすることが望ましい．Q-3平成９年１２月２２日医薬審第４８７号通知における本ガイドラインの適用範囲は，「昭和５５年５月３０日薬発第６９８号薬務局長通知の別表2-(1)の(8)に規定する医薬品（以下，「医療用後発医薬品」という．）」としているが，歯科用医薬品や放射性医薬品にも適用されるか．3(A)医療用後発品に該当するもので，生物学的同等性試験が課せられているものについては，適用されると解してよい．《項目別事項》第３章.試験Ａ.経口通常製剤と腸溶性製剤I.標準製剤と試験製剤Q-4先発医薬品は３ロットの中から標準製剤を選択することになっているが，先発医薬品の３ロットの製剤を集めることが困難な場合などの例外的なケースでは，２以下のロットから標準製剤を選択してよいか．(A)生物学的同等性は，先発医薬品の平均的な製剤に対して保証されるべきであるので，標準製剤は３ロットの中から選択する必要がある．３ロットを集めるのが困難である特殊な事情の場合でも，入手できた２ロットの溶出プロファイルが非常に類似していることが確認できなければ，２ロットの中から標準製剤を選択することはできないと解するべきである．Q-5「実生産ロットの1/10以上の大きさ」は，生物学的同等性試験に必要な数量に比べて遙かに多いので，試験終了時に大量廃棄ということになる．生物学的同等性試験に用いたロットは実生産ロットの1/10以上のものと溶出が同等であることを確認すれば，生物学的同等性試験に用いるロットの大きさは任意でもいいのではないか．(A)医薬品のバイオアベイラビリティは，スケールアップによって変動する恐れがある．実生産ロットの医薬品が，生物学的同等性試験に用いた製剤と同等の品質の製品であるためには，スケールアップの程度が10倍以上あることは好ましくない．なお，WHO*及びICHの規定には，「バイオバッチの大きさは実生産ロットの1/10以上の大きさ又は10万錠以上の大きさのロットのどちらか大きい方」とあり，本ガイドラインよりもさらに厳しい条件が示されている．国際調和の立場からも，「実生産ロットの1/10以上の大きさ」を確保すべきである．*Q-1の引用文献参照Q-6生物学的同等性試験を実生産と同じスケールで製造されたロットで行わなかった場合，実生産ロットと生物学的同等性試験に用いたロットとの間のバイオアベイラビリティの同等性は，溶出試験で保証するのでよいことを確認したい．(A)本ガイドラインは，実生産ロットが，標準製剤と同等であることを保証することを目的としている．生物学的同等性試験を実生産と同じスケールで製造されたロットで行わなかった場合には，実生産ロットと生物学的同等性試験に用いたロットとが品質4及びバイオアベイラビリティ共に生物学的に同等であることを示す必要がある．基本的には，適切な溶出試験で実生産ロットの溶出挙動が生物学的同等性試験に用いたロットのそれと類似又は同等であることを確認すれば十分であるが，場合によってはヒト試験により生物学的同等性の確認を行う必要がある．Q-7複数のロットの試験製剤を用いて，予試験（ヒト試験）を行い，その中から，本試験に用いる試験製剤を選択してよいか．(A)試験製剤のロットの