唐氏综合症的产前筛查

CONFIDENTIAL唐氏综合症的产前筛查PrenatalScreeningforDown’sSyndrome美国贝克曼库尔特有限公司CONFIDENTIAL唐氏症的发现•1866年英国LangdoneDown首先描述了该病的临床表现•1959年法国Lejune证实此病是由于多了一个小的“G组染色体”•1966年Steele&Breg证实多出来的21号常染色体Trisomy21CONFIDENTIAL什么是唐氏综合症？•唐氏综合症是一种因常染色体21多了一条(完全型三体、易位型三体或嵌合型三体)而引起的一种先天性疾病CONFIDENTIAL临床表现•明显智力障碍是本症最严重和突出的表现•特殊面容：小头，小眼、宽眼距，低鼻梁，小耳。张口、流涎、伸舌•发育迟缓：囱门大而迟闭，四肢短，听觉差•重要脏器畸形：50%有先天性心脏病，性发育障碍，白血病发病率增加50%•皮肤纹理特殊变化：50%为通贯手。拇趾和第二趾间距宽大CONFIDENTIAL唐氏儿的寿命•智力、生长、发育；内脏、外貌多方面的异常•50%的患儿在5岁前死亡•8%活过40岁•仅2.6%活过50岁•患者平均寿命仅为16.2岁CONFIDENTIAL为什么要筛查唐氏症？唐氏症患儿不仅体貌异常、智力低下，而且疾病繁多、寿命短暂。除患者自身痛苦外，给家庭和社会带来极大的精神和经济负担。目前还无法预防，更无法治疗，唯一有效的方法是进行产前筛查，明确诊断后，终止妊娠，防止唐氏儿的出生。唐氏症的产前筛查不仅是一个医学问题，也是一个社会问题；不仅有助于家庭，也有助于国家。CONFIDENTIAL胎儿缺陷的出生率双胞胎1/8021三体（唐氏）1/800神经管开发1/1800无脑畸形1/180018三体（爱德华氏）1/3500•我国约为1/600~1/800；我国新生儿年出生约为2000万，则会每年新增唐氏症儿27000余名CONFIDENTIAL810121416182022242628101520253035404550孕龄唐氏综合症的自然发生率1:51:101:501:1001:2501:5001:10001:2000CONFIDENTIAL哪些孕妇需进行产前筛查?•大于35岁后，唐氏症的出生率明显增高，但总出生量只占不到30%，其余70%多均为34岁以下的孕妇所生•应该对所有孕妇进行筛查CONFIDENTIAL如何筛查唐氏症儿？CONFIDENTIAL唐氏症筛查的历史•1984年前，对年龄大于35岁的孕妇作羊膜穿刺，羊水细胞染色体检查•1984年，美国Dr.Merkatz、Dr.Cuckle&Wald发现唐氏症儿孕妇血中AFP比正常孕妇低15%左右•1987年，Dr.Bogart发现唐氏症儿孕妇血中-hCG比正常孕妇高•1988年，Canick，Haddow，Wald发现唐氏症儿孕妇血中uE3下降。同时首次提出唐氏症儿三联筛查方案(TripleTest)CONFIDENTIAL31%20%4.70%0%5%10%15%20%25%30%35%羊水穿刺比例孕龄孕龄+AFP孕龄+三联筛查三联筛查的意义•三联筛查至少可发现67%的病例(假阳性7.2%)，仅需4.7%的孕妇做羊水穿刺检查；若单凭孕龄检查，需31%的孕妇作羊水穿刺；若用孕龄加AFP来筛查，将有20%的孕妇需作羊水穿刺CONFIDENTIAL母亲状态对筛查的影响•母亲年龄-第一风险因素•妊娠周龄-关键指标–末次月经时间(LMP)–超声波检查胎儿双顶骨间径(BPD)–当两种方法计算误差超过10天的，则以BPD为准；不足10天的两法皆可•母亲体重–体重增加，AFP值下降•其他，如：糖尿病，多胞胎和双胞胎•人种间的差异CONFIDENTIAL唐氏综合症母血中AFP、-hCG、uE3的变化原理CONFIDENTIALAFP下降原因•AFP和白蛋白是胎儿血液的正常蛋白成分，主要由胎儿肝脏合成，通过被动转运方式向羊水和母血中传递。正常孕妇血中的AFP会随着胎儿的发育而逐步增高。唐氏症儿由于肝脏发育不全，AFP合成减少，所以母血中含量相应减少。CONFIDENTIAL0204060801001200501001502000.20.230.50.71.01.524AFP(MoM)唐氏综合症正常母血AFP正常人群和唐氏症人群分布曲线CONFIDENTIALuE3水平下降原因•由于胎儿的肾上腺皮质发育不良，导致uE3的前体---硫酸脱氢表雄酮的合成减少，从而使uE3减少。CONFIDENTIAL020406080100120050100150200母血uE3正常人群和唐氏症人群分布曲线0.10.51.02.0MSuE3(MoM)唐氏综合症正常CONFIDENTIALhCG水平升高原因•HCG是由胎盘滋养叶细胞合成和分泌。在怀孕第二孕季或中期妊娠(15-20周，即唐氏症的筛查时间段)，正常孕妇的血中HCG水平已下降为维持量而唐氏症儿的胎盘成熟较正常胎儿为晚，有可能仍停留在胚胎发育初期，所以HCG水平升高CONFIDENTIAL020406080100120140050100150200正常唐氏综合症0.10.20.51.02.05.010MShCG(MoM)母血HCG正常人群和唐氏症人群分布曲线CONFIDENTIAL母血清三联指标在胎儿各类缺陷中的浓度状况hCGuE3AFP神经管开放正常正常高无脑缺陷低低高Trisomy21高低低Trisomy18低低低CONFIDENTIAL妊娠15-20周时抽血5mL测定AFP，HCG，uE3将孕妇的基本资料填写在申请单上AFP中位值2.5MoM软件算出唐氏症的合并危险度怀疑NTD做胎儿超声波检查唐氏症儿筛查流程图唐氏症危险度切割值唐氏症危险度切割值以超声波确认孕周发阴性报告并追踪妊娠结果及由新生儿科医师来确认婴儿是否正常不符合符合发阳性报告并建议孕妇羊水穿刺，细胞染色体检查修订周数重新计算，若周数不足15周则待15周时再行检测母血重新计算正常异常追踪妊娠结果由新生儿科医师来确认婴儿是否正常遗传咨询及进一步处理CONFIDENTIAL筛查的概念•从一个带有未知危险度的群体中，区分出那些具有足够危险度的个体，并进行下一步的诊断检测和治疗•筛查对象–每个孕妇–缺乏症状和信号的情况下•筛查作用–筛检出高危人群CONFIDENTIAL筛查程序的优点•非侵入性检测•不需羊水穿刺•简便可行•对35岁以上的孕妇提供信心•对35岁以下的孕妇进行危险预测•增加患者的选择CONFIDENTIAL唐氏儿的出生医学的大难题社会的大麻烦唐氏儿的筛查利国、利民、利家庭CONFIDENTIAL产前筛查是一个系统工程•科普宣传：电台、电视台、报纸•样本收集•孕妇宣传手册/签名确认•检测/质量保证•临床结果解释•确诊•孕妇随访跟踪•样本保存•中国人中位值、筛查效率统计CONFIDENTIAL有关筛查工作的名词解释•CutOffLevel域值/切割值：1/270•DetectionRate(DR)检测率：70%•False-negative假阴性•False-positiverate(FPR)假阳性率：5%•InitialPositiveRate(IPR)起始阳性率：5%•Oddsofbeingaffectedgivenapositiveresult(OAPR)阳性结果中非正常几率（真阳性对假阳性）：1/34•Unaffectedpregnancy所怀胎儿没有染色体缺陷•Affectedpregnancy所怀胎儿为唐氏综合症CONFIDENTIAL0.512510AffectedDRFPRUnaffected筛查名词解释CONFIDENTIALfetalnuchaltranslucency胎儿颈透明度NuchaltranslucencyplacentaAmnioticsac一般在10~13周用超声波进行测定CONFIDENTIALSecondFirstTrimesterTestingTrimesterTesting孕中期筛查孕早期筛查–AFPPAPP-A–HCGFreebetaHCG–uE3Nuchaltranslucency–Inhibin-A常见筛查指标CONFIDENTIAL常见筛查指标名词解释•Combinedtest：孕早期测试，包括NT、游离β-hCG、PAPP-A和母亲年龄•Doubletest：孕中期测试，包括AFP、hCG（游离β-hCG或-总hCG）和母亲年龄•Tripletest：孕中期测试，包括AFP、uE3、hCG（游离β-hCG或-总hCG）和母亲年龄•Quadrupletest：孕中期测试，包括AFP、uE3、游离β-hCG（或总hCG)、inhibin-A和母亲年龄•Serumintegratedtest：只包含血清指标，包括孕早期的PAPP-A与孕中期的四联测试组合整合在一起•Integratedtest：将孕早期的NT和PAPP-A组合，与孕中期的四联测试组合整合在一起CONFIDENTIAL筛查组合选择的考虑•主要效果考虑–功效(efficacy)：评价筛查的效果表现，如假阳性率(FPR)和检出率(DR)–安全(safety)：关注于由于羊膜穿刺（或绒毛取样）对筛查孕妇带来胎儿丢失的风险–成本效益(cost-effectiveness)：关注于筛查成本与唐氏孕妇诊断成本之间的平衡CONFIDENTIAL产前筛查及产前诊断程序CONFIDENTIAL产前筛查程序•孕早期初诊建卡宣教,了解孕妇病史,高危因素,家族遗传病史•孕15-20周孕妇:告知产前筛查的意义,筛查的疾病,筛查阳性检出率及假阳性率•孕妇知情后选择签署知情同意书•不同意筛查在病历签署,不同意中孕筛查CONFIDENTIAL产前筛查程序•筛查低风险：定期产检(告知孕妇低风险为所筛查疾病的机率低,并不能排除疾病,不表示胎儿正常)•筛查高风险：B超核实孕周，解释高危的结果•超声筛查异常，进行先天性疾病咨询•孕妇知情选择：孕妇及家属签署意见，了解胎儿异常情况，要求终止妊娠或要求继续妊娠CONFIDENTIAL产前筛查程序•建议检验科：高危登记，高危核对孕周转低危后补登修改，每月报筛查总数及筛查阳性登记表•筛查高风险、高龄、生育过染色体病患儿的孕妇，建议羊穿•向孕妇或夫妇双方告知产前诊断目的、方法、对母体及胎儿可能造成的损伤，签署知情同意书，不同意签署病历（产前诊断）CONFIDENTIAL产前筛查程序•采集标本量要足、勿溶血•血清及时分离，冰冻保存、尽量减少冻溶次数•孕妇产前信息资料和血清标本冰冻保存到婴儿出生三个月后再处理•细胞遗传实验室的实验记录及做羊水细胞染色体核型分析玻片均须留档一年以上CONFIDENTIAL产前诊断程序•不同意羊穿者出生时脐血检查染色体•羊水产前诊断（羊穿）尽可能孕20周前做•要求遗传室尽快出结果，不能超过3周•实验室每月报产前诊断报表•羊水染色体正常，转产科，追访至分娩，脐血染色体核对•羊水染色体异常须向孕妇及家属进行结果告知，遗传咨询。孕妇及家属签署意见：了解胎儿异常情况，要求终止妊娠或继续妊娠CONFIDENTIAL产前诊断程序•要求终止妊娠者，引产胎儿要进行细胞遗传学检查（脐血，胎儿组织），建议尸解•要求继续妊娠者，出生时进行染色体检查（脐血）CONFIDENTIAL•孕妇下列情况之一，应提供咨询服务，以书面形式如实告知，建议孕妇进行产前诊断：–羊水过多或过少–胎儿发育异常或胎儿有可疑畸形–孕早期时接触过可能导致胎儿先天缺陷物质–有遗传病家族史或曾分娩过先天性严重缺陷婴儿–曾有2次以上不明原因流产、死胎或新生儿死亡–年龄35岁–筛查结果异常产前诊断程序CONFIDENTIAL•唐氏高危儿胎儿细胞学检查率≥80％•未羊穿者应脐血核型分析•筛查对象跟踪至分娩达95％•流产者应组织标本细胞遗传学检查产前诊断程序CONFIDENTIAL产前筛查的回顾总结•产前筛查是围产医学中新的技术，需要不断的积累临床、实验室的经验•早孕筛查和中孕筛查相对独立的，又相互结合，超声以及新的筛查指标的引入是进一步提高