短链脂肪酸对糖尿病的调节机制及应用

HansJournalofFoodandNutritionScience食品与营养科学,2018,7(4),350-356PublishedOnlineNovember2018inHans.://doi.org/10.12677/hjfns.2018.74043TheMechanismandApplicationofShort-ChainFattyAcidsinDiabetesMellitusBoPang,JunliRen,XiuliYang,YujuanShanHarbinInstituteofTechnology,HarbinHeilongjiangrdthndReceived:Nov.3,2018;accepted:Nov.15,2018;published:Nov.22,2018AbstractPrebiotics,suchasdietaryfiber(DF)andresistantstarch,arefermentedintoSCFAsinthecolonbycertaincommunalbacterialspecies.Themainproductoffermentationisshort-chainfattyacids.SCFAscanhaveabeneficialimpactondiabetesinmanyways.Gutmicrobiotaisstronglyasso-ciatedwithdiabetesdevelopment.Gutbacteriaplayacrucialroleinthehostimmunesystem,ex-tractionofenergyfromthehostdietandalterationsofhumangeneexpression.Thereviewaimsattheroleoftotalcolonmicrobiotaandshort-chainfattyacidsindiabetestopromotetheuseofprebioticsandprobioticstopreventandtreatthedevelopmentofcomprehensivestrategiesforthesemetabolicdisorders.KeywordsShort-ChainFattyAcid,Diabetes,Microbiota,Immune,Prebiotics短链脂肪酸对糖尿病的调节机制及应用庞博，任军丽，杨修利，单毓娟哈尔滨工业大学，黑龙江哈尔滨收稿日期：2018年11月3日；录用日期：2018年11月15日；发布日期：2018年11月22日摘要膳食纤维(dietaryfiber,DF)或抗性淀粉(resistantstarch,RS)等益生元在肠道中被肠道细菌发酵，主要文章引用:庞博,任军丽,杨修利,单毓娟.短链脂肪酸对糖尿病的调节机制及应用[J].食品与营养科学,2018,7(4):350-356.DOI:10.12677/hjfns.2018.74043庞博等产物为短链脂肪酸(short-chainfattyacid,SCFAs)。短链脂肪酸可以通过多种途径对糖尿病产生有益的影响。肠道微生物群也与糖尿病发病机制密切相关，其在宿主免疫系统、饮食中的能量摄入以及人类基因表达的改变方面都起着至关重要的作用。本综述旨在总结肠道微生物群和短链脂肪酸在糖尿病中的作用来促进使用益生元和益生菌来预防和治疗这些代谢紊乱疾病综合策略的发展。关键词短链脂肪酸，糖尿病，肠道菌群，免疫，益生元Copyright©2018byauthorsandHansPublishersInc.ThisworkislicensedundertheCreativeCommonsAttributionInternationalLicense(CCBY).引言糖尿病(diabetesmellitus,DM)，常胰岛素相对或绝对不足，导致因碳水化合物、脂肪以及蛋白质代谢紊乱引起的一系列并发症，如糖尿病肾病、眼部病变及神经病变等等；其特点是血液中持续的高糖含量，属于一种多因素代谢性疾病，世界范围内的发病率一直在攀升。除遗传因素外，糖尿病还与肥胖、饮食结构、炎症免疫以及运动等有关。膳食纤维摄入不足以及摄入较多加工的碳水化合物被认为是糖尿病的主要危险因素[1]。流行病学研究显示，膳食纤维摄入量与糖尿病、炎症性肠病和结肠癌发病风险呈负相关。膳食纤维包括可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维，通过调节肠道微生物进而对机体产生有益影响。人类干预研究表明，膳食纤维和全谷物摄入会增加肠道微生物多样性。在哺乳动物胃肠道内含有1000多种微生物菌种。这些共生微生物菌不仅有助于宿主调控免疫反应和体内平衡，还参与食物和细菌的能量代谢[2]。未被消化的膳食纤维以及蛋白质或肽类，都可以在盲肠和结肠中被微生物发酵。这些发酵的产物主要是短链脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFAs)，即少于6个碳的脂肪酸，包括甲酸(C1)、乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸(C4)和戊酸(C5)。肠道中的SCFAs主要是乙酸、丙酸和丁酸，约占所有SCFAs的95％以上[3]。通常，乙酸可由丙酮酸通过乙酰-CoA或者Wood-Ljungdahl途径形成。丙酸主要通过琥珀酸由琥珀酸途径或由乳酸通过丙烯酸酯途径产生。丁酸主要由乙酰-CoA和丁酰-CoA以及乙酸盐和乳酸盐形成。目前研究认为SCFAs可通过多种不同的下游调控机制来发挥其功能，包括G-蛋白偶联受体(GPro-tein-CoupledReceptor,GPR)、组蛋白脱乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)和代谢整合[4]。GPR43、GPR41、GPR109A和Olfr78已经被确认为是SCFAs受体。GPR43和GPR41可被乙酸、丙酸和丁酸激活，GPR109A是由丁酸和烟酸激活，Olfr78则被乙酸和丙酸激活。此外，这些SCFAs受体的表达仅限于特定的细胞类型，如肠上皮细胞(GPR43和GPR41)、肠内分泌细胞(GPR43和GPR41)、脂肪细胞(GPR41)、肾内皮细胞(Olfr78)和某些特定的树突细胞和巨噬细胞(Olfr78)[5]。本文主要综述短链脂肪酸对糖尿病调节作用及可能机制，并初步展望膳食纤维等益生元应用于改善糖尿病的潜力。2.短链脂肪酸对糖尿病的调节作用膳食纤维或抗性淀粉在结肠中会被某些细菌物种如拟杆菌属等发酵为SCFAs。膳食纤维或SCFAs会改变肠道共生菌，使某些细菌具有疾病的调节作用[5]。丁酸能激活胚胎干细胞中调控胰腺早期发育的基因，从而增加胰岛β细胞分化和胰岛素基因的表达。Sabbir等报道丁酸盐可抑制在幼年糖尿病大鼠HDAC的来调节p38/ERKMAPK信号通路从而防止β细胞凋亡并改善葡萄糖稳态。有学者认为丁酸盐可DOI:10.12677/hjfns.2018.74043351食品与营养科学庞博等能是治疗DM的最有希望的一种化学物[6]。肠腔内的SCFAs会被肠细胞吸收，最终到达血液循环。血液循环中的SCFAs会影响葡萄糖在肌肉、肝脏和脂肪中的储存。例如，乙酸(C2)进入大脑后，会降低食欲以减少食物摄入。所有这些作用都可以对II型糖尿病(type2diabetes,T2D)产生有益的影响。此外，膳食纤维和抗性淀粉可以丰富某些肠道共生菌群从而抑制I型糖尿病(type1diabetes,T1D)的发生；其内在调控机制仍不清楚。越来越多的证据表明，肠道微生物群与糖尿病的发展密切相关。SCFAs通过促进细胞保护因子的分泌以及紧密连接蛋白的表达，加强上皮屏障功能。SCFAs的这种效应还可以通过降低抗原呈递细胞和T细胞的激活阈值，间接抑制自身免疫疾病反应的发生[7]。肠道微生物群与先天性肠道免疫系统之间的相互作用被认为是可以改变T1D易感性的表观遗传因素[8]。此外，SCFAs可以直接调节免疫细胞，诱导耐受性巨噬细胞和树突状细胞的优先分化。Tregs可以抑制迁移到胰腺并诱导组织破坏的自身免疫性T细胞的生成。SCFAs还可以促进Th1和Th17细胞的生成，从而有效介导组织的炎症反应[7]。3.短链脂肪酸调节糖尿病机制3.1.短链脂肪酸调节肠道免疫功能SCFAs主要通过三种途径进入细胞。第一种是被动扩散，第二种是激活细胞表面的G-蛋白偶联受体(GPR)，第三种是通过扩散或特定载体蛋白转运的形式进行吸收，比如载体蛋白SLC16a1和SLC5a8[4]。SCFAs可以通过激活几乎表达于所有免疫细胞(如上皮细胞，嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上的GPR来调节免疫应答[9]。另一方面，SCFAs通过抑制HDAC来参与能量代谢[5]。SCFAs还可以通过糖酵解和线粒体的氧化磷酸化途径，促进淋巴细胞分裂增殖而激活免疫反应[10]。SCFAs激活肠上皮细胞上的GPR43，促进免疫细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12和IL-18的产生[11]。所有主要的SCFAs，如C2、C3和C4，都能诱导T细胞产生IL-10[12]。此外，SCFAs还促进了T细胞，如Th1和Th17细胞的生成。淋巴细胞中缺乏SCFAs受体，SCAF的HDAC抑制功能是通过调节基因表达来调节T和B细胞的关键[5]。在炎症反应过程中，SCFAs通过GPR43受体促进嗜中性粒细胞聚集到炎性反应部位，并促进其活性氧的产生和吞噬作用。丁酸盐和丙酸盐可抑制协同刺激分子CD40的表达和IL-6、IL-12p40的分泌来抑制BMDC(来源于骨髓细胞的树突状细胞)的活化。在细胞水平，SCFAs以细胞特异性方式影响增殖和免疫应答。由于它们的多效性和细胞类型依赖性的作用，SCFAs的作用机制尚不明确[12]。肠道上皮细胞的微生物相关分子模式(MAMP)受体(主要是Toll样受体有关)与糖尿病发病有关，这种Toll样受体会激活核因子NF-κB途径的前炎症反应。活化的Toll样受体等MAMP受体将介导细胞因子、趋化因子和抗菌产物的产生。Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)在肠道中的多种细胞中大量表达，并根据其特定功能区域或空间进行排列。TLR5在结肠中可以识别大多数运动细菌的鞭毛蛋白并诱导先天性和适应性的免疫反应[12]。肠内存在的其他TLR包括识别革兰氏阴性菌细胞壁脂多糖成分的TLR4和识别细菌脂蛋白和脂磷壁酸的TLR2。通过TLR来测定微生物组分诱导促炎性转录-细胞因子和趋化因子的释放，以及适应性免疫应答的激活。总之，这些数据表明SCFA-感应GPCR受体在免疫和炎症的调节中起重要作用。3.2.短链脂肪酸对食欲和能量平衡的调节脑-肠轴和外周激素参与的食欲调控已成为近几年的研究热点，并且在调控摄食和能量平衡的分子信号通路方面的研究已有了巨大进展。胃肠道由中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)、肠神经系统(entericnervoussystem,ENS)和自主神经系统(autonomicnervoussystem,ANS)共同支配。大脑接收传入信息，整合后经自主神经和神经–内分泌系统将调控信息传递到胃肠道内的神经丛或直接作用于胃肠道平DOI:10.12677/hjfns.2018.74043352食品与营养科学庞博等滑肌细胞，这种将大脑CNS、ENS及ANS连接的神经双向通路称为脑–肠轴。脑–肠轴系统能充分感应机体的营养状况，同时释放的脑肠–肽及相关神经递质共同参与对食物摄取的调节，以维持机体的能量稳态[13]。已经证明在动物的饮食中添加可发酵的碳水化合物(Fermentablecarbohydrates,FC)可减少能量摄入。Byrne等在小鼠的日常饮食中添加锰标记过的碳水化合物后发现，锰增强磁共振成像信号在下丘脑食欲中枢的表达增强，提示发酵碳水化合物可提升饱腹感。另外，在