药品上市许可持有人与受托药品生产企业质量协议撰写指南 (1)

药品上市许可持有人与受托药品生产企业质量协议撰写指南本指南旨在指导药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）和受托药品生产企业（以下简称“受托生产企业”）双方通过《质量协议》的签订，明确双方在药品委托与受托生产过程中各自应当承担的产品质量安全责任和义务，保证委托生产的药品符合药品生产许可和注册的有关要求，切实保证上市药品安全、有效、质量可控，保障患者的用药安全。本指南适用于《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号）规定的列入试点范围的药品委托生产。药品生产企业之间的药品委托生产《质量协议》可参考本指南撰写。一、为了明确持有人和受托生产企业合作双方质量管理责任、委托生产的内容及相关的技术事项，保证药品安全、有效、质量可控，保证委托生产的药品符合药品生产许可和注册的有关要求，经双方协商，依据相关政策和法律法规要求，应该达成并签订药品委托生产的《质量协议》。二、《质量协议》应细分责任，有效落实。持有人和受托生产企业通过《质量协议》的签订，明确双方对保证产品质量安全的责任，细化双方在实施《药品生产质量管理规范》（以下简称GMP）各个环节的分工，建立良好的沟通协调机制，形成完整的药品质量管理体系，保证GMP各项规定的有效落实，达到保证产品安全、有效、质量可控的目标。三、《质量协议》通常应该涵盖以下内容：1、委托生产的目的与范围；2、委托生产的有效期和终止条款；3、分歧的解决；4、双方各自责任和义务，包括沟通方式；5、委托生产的变更控制与审批。《质量协议》不是药品委托生产的商业合同，它不涵盖相关的商务、保密、价格与成本、发货条款，或针对伤害所带来的责任与补偿等内容。《质量协议》通常应该与药品委托生产的商业合同分开，或者至少是可拆分成商业合同中独立的部分。四、持有人和受托生产企业的质量管理部门及相关部门都应该派出代表积极参与《质量协议》的起草，《质量协议》中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉GMP的主管人员拟订。五、《质量协议》中持有人和受托生产企业双方与实施GMP相关的责任包括：（一）质量管理责任持有人与受托生产企业可采取各种不同的形式来制定《质量协议》中有关实施GMP的责任条款，如图示、量度、文字描述或上述几者的结合。无论采用哪种形式，《质量协议》都应该涵盖针对各方在药品委托生产过程中执行GMP的责任的清晰文字描述，涵盖药品委托生产合同内容相关的全部GMP责任。依据相关的药品委托生产商业合同，《质量协议》应该包括持有人与受托生产企业双方在处理与实施GMP或药品委托生产相关的特定事项中相应的责任与义务。1、质量管理部门的责任1）《质量协议》中有关质量管理部门责任的内容是协议中的关键内容，因此，应该详细描述双方在执行GMP过程中的责任，包括质量活动与评估。2）《质量协议》中虽然只涉及与药品委托生产相关的GMP要求与质量管理责任，但是，这并不意味着在协议中没有明确描述的GMP要求，双方就不需要执行。3）《质量协议》中有关质量管理部门的责任应该包括质量受权人放行委托生产产品的责任，以确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。持有人是所委托生产产品的质量放行人，对上市产品的最终质量负责；受托生产企业只是产品生产的放行人，生产放行后的产品移交给持有人进行上市放行。持有人不得授权受托生产企业对产品的上市进行放行。4）《质量协议》中有关质量管理部门责任的内容还应该包括针对持有人和受托生产企业双方口头与书面沟通的计划，协议中应有双方相关联系人的信息。5）受托生产企业应在《质量协议》中承诺，在药品委托生产过程中严格执行GMP及其所在地法律法规的要求。6）《质量协议》还应该明确规定，持有人可以对受托生产企业进行现场考核、检查或现场质量审计，包括常规及特定情况的质量审计，以评估其GMP执行情况。7）依据药品委托生产事项的特点，《质量协议》还应该包括不同类型质量审计（例如：药品上市前质量审计、常规质量审计或特定情况的质量审计）的目标与要求，明确双方在通报检查或质量审计结果和所发现问题，以及药品监管部门所采取的行政措施等方面的责任。8）由于受托生产企业通常会同时为多个持有人或药品生产企业提供委托生产服务，不论质量审计是针对哪个产品的生产过程进行的，受托生产企业都应对质量审计所发现问题的通报内容与通报程度给予特殊考虑。9）受托生产企业在生产场地进行多产品生产时，《质量协议》还应该包括如何防止产品交叉污染的条款。2、生产设施与工艺设备1）《质量协议》应该明确受托药品生产的具体场地。2）《质量协议》还应明确双方在药品委托生产所涉及的全部相关设备及设备系统，明确其确认、验证与维修活动的责任方，如计算机化系统、自动化控制系统、环境监控系统、生产环境的洁净度分级、公用设施，以及其它在受托生产现场使用的、需要实施维修和保养的设备和设施。3、物料的管理1）《质量协议》应明确持有人和受托生产企业双方对建立物料质量标准，供应商的质量审计、批准及监督，物料的取样、检验和放行等活动的责任分工。2）《质量协议》还应该明确规定物料管理的责任分工，包括物料的接收、待检和标识，标识物料的标签内容及校对，以防止物料发生混淆、污染及交叉污染。3）《质量协议》还应该明确持有人和受托生产企业双方在物料贴标签标识后的贮存、发放直至从一方的贮存库方转移到另一方，以及贮存环境的条件和维护等的责任分工。4、产品的管理1）《质量协议》应有针对产品的条款，如质量标准、工艺规程。持有人和受托生产双方可以考虑将相关条款放入《质量协议》的附件中，或直接放在《质量协议》主体文件中。2）在任何情况下，《质量协议》应有委托生产产品的质量标准，明确委托的生产操作内容与责任，包括产品批次的划分、批号的编制、有效期的确定，以及产品的贮存与运输，还要明确产品生产工艺验证的责任分工，包括工艺设计、工艺验证及其相关的检验、保持持续验证状态的相关条款，以及双方同意持有人对受托生产企业的生产场地访问的条件与要求。3）《质量协议》还应该明确持有人如何将委托生产产品的相关知识（即产品、工艺的研发信息）转移到受托生产企业，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害，以保证可以按照GMP要求生产出符合既定质量标准和用途的产品。持有人应该向受托生产企业提供所有必要的资料，以使受托生产企业能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。4）持有人还应该对需要申请注册的药品在GMP条件下委托生产进行评估，以确保受托生产企业执行GMP的情况可以与药品审评部门共享。5、质控实验室的管理1)《质量协议》中，持有人与受托生产企业的质量管理部门应该确保委托生产产品涉及的质控实验室具备与产品相适应的检验场所、仪器设备和设施，以确保可以完成最终产品放行所需要的检验工作。2）持有人与受托生产企业双方的质控实验室都应该在符合GMP的条件下进行检验操作。《质量协议》应该明确对产品的取样及检验的责任分工。3）持有人与受托生产企业双方的质控实验室都应该确保所使用的检验方法经过验证或确认，如果检验方法不是药品委托生产相关的质控实验室开发的，还要确保该检验方法可转移到相关的质控实验室。4）质控实验室的设备应该经过确认、校准，并在受控的状态下维护，且该质控实验室承担检验、放行的责任。5）在委托第三方实验室进行产品放行时，持有人应该确保所委托检验的实验室是在符合GMP条件下运行的，并同意接受药监部门的检查和持有人的现场质量审计。6）如果持有人委托受托生产企业贮存委托生产的产品，并对其进行持续稳定性考察及留样，《质量协议》应该明确检验的频次并及时通报检验结果。7）持有人和受托生产企业双方应该在《质量协议》中明确质控实验室进行偏差、不合格产品及超标结果处理的责任分工和责任人。6、文件管理1）《质量协议》不得免除持有人和受托生产企业各自在符合GMP条件下维护文件与记录完整、可靠的责任。2）《质量协议》应该明确持有人对药品委托生产相关文件的审核、修订与批准的程序，如标准操作规程（SOP），批生产记录和批检验记录，质量标准，质控实验室检验记录，确认和验证的方案、报告和相关记录，调查记录和报告，产品质量回顾分析报告及其它在受托生产企业所使用的与所受托产品生产相关的记录与文件。3）持有人和受托生产企业双方还应该明确GMP相关的记录与文件能及时收集、在受控条件下复制与保存的程序。4）如果持有人和受托生产企业中一方采用计算机化系统管理文件的，《质量协议》应该明确相关计算机化系统中保存的电子文件和数据的完整性和可靠性，并在法规所规定的保存时限内能查询到。（二）变更控制持有人或受托生产企业均可对药品委托生产启动变更，变更的原因可能有多种，《质量协议》中应该包括变更相关的条款。药品委托生产的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应符合药品生产许可和注册的有关要求。1、受托生产企业应该在变更实施前向持有人通报所要启动的变更，包括但不仅限于原辅料及其供应商、生产场地、生产工艺、引入其它产品到共用的生产线与生产设施、检验操作规程、主要生产设备、运输方式、批号、产品密封和防篡改方式、关键操作人员的变更及产品的断货等。2、持有人和受托生产企业都应该关注启动变更的原因，包括生产偏差、超标结果、新的产品投诉、稳定性考察、工艺控制能力分析及趋势分析、工艺改进项目、警告信、客户投诉、召回及不良反应报告等，并在委托生产的安排上做相互的沟通。3、持有人和受托生产企业双方应该在《质量协议》中同意并明确规定哪些变更需要经持有人对变更申请审核并批准后方可以实施，哪些变更仅需要通报即可执行。4、有些对产品质量具有极低风险的变更可不需要通报，但此类变更需经持有人充分考虑并清晰地在《质量协议》中予以明确。5、持有人和受托生产企业双方还应该就如何在实施变更时进行所需的验证进行讨论并达成一致，形成书面文件和记录。六、《质量协议》可以参照以下步骤制定：1、规定药品委托生产的范围，具体包括：1）受托生产企业所提供药品委托生产服务的详细内容；2）受托生产企业的名称与生产场地的地址；3）受托生产企业的供应商；4）药品委托生产合同的时限与条件；5）持有人与受托生产企业质量管理负责人的信息；6）药品委托生产内容的详细描述，即受托生产企业所提供的委托生产的内容及其对最终产品的影响；7）药品委托生产所涉及的药典、法律和法规；8）质量保证系统的具体要求。2、确定持有人和受托生产企业各自的责任和义务1）采用责任列表（见附件：《质量协议》中持有人与受托生产企业双方责任列表示例）清晰描述持有人和受托生产企业的责任范围，以及经双方协商确认的各自责任分工。2）完成所需药品委托生产服务内容的详细清单。3）规定持有人在执行常规与特定情况的质量审计及参与药品监管部门检查中的责任。4）规定托生产企业在保证符合GMP法规与监管要求的责任，以及提供相应的条件以确保持有人对受托方实施质量监管。3、规定药品委托生产服务的结果1）规定受托生产企业提供的产品或服务内容。2）规定所需要的特殊检查、检验项目及质量指标。3）明确受托生产企业具有确保产品质量与安全所需的政府许可和证书，如《药品GMP证书》。4）明确在产品运输过程中所用的密封容器、运输条件及温度要求。4、制定沟通方案1）制定如何在影响产品的生产和质量问题出现后双方保持畅通沟通的方案。2）制定针对变更控制、偏差、超标结果及药品监管部门检查的沟通方案。3）沟通方案应该明确时间、方式以及针对产品质量、安全等问题的信息联系人。5、文件的制定1）确定产品放行的相关文件，包括产品或委托生产服务信息、质量检验报告、物料安全数据信息、偏差及超标结果调查、放行记录等。2）依据持有人和受托生产企业双方的合作关系与质量量度表现，可以增加诸如批生产和批检验记录以及检验原始记录等文件。6、制定考核指标1）规定持有人对受托生产企业的监督与考核方法，如偏差发生的数量与频次、超标结果的数量与频次、自检和外部检查的结果、持续工艺确认、客户投诉及不良反应等指标。2）确定持有人和受托生产企业双方共同考核的频次并持续进行考核，积极主动防止会造成