药剂学电子书 第五版

第一节概述一、药剂学基本概念药剂学（pharmacy，pharmaceutics）是研究制剂的处方设计、配制理论、生产技术和质量控制等综合性应用技术的科学。研究制剂生产工艺理论的科学称为制剂学（scienceofpreparation）。研究方剂的配制、服用等有关技术和理论的科学称为调剂学（scienceofprescription）。制剂学和调剂学以往也总称为药剂学。由于医药工业的发展和药品管理的规范化，制剂生产成为主导，因此近来药剂学与药物制剂学的含义基本一致。药物（drugs）是指原料药，即用以防治人类和动物疾病以及对机体生理机能有影响的物质，可分为中药与天然药物、化学药物（包括抗生素）、生物技术药物三大类。中药（traditionalChinesemedicine）系指我国经典著作收载的、为中医师传统使用的药材和饮片。生物技术药物(biotechnicaldrugs)系指通过生物技术获得的药物，主要包括重组细胞因子药物、重组激素类药物、重组溶栓药物、基因工程疫苗、治疗性抗体和基因药物等。任何一种药物，在供临床应用之前，都必须制成适合于治疗或预防应用的、与一定给药途径相适应的给药形式，称为药物剂型（drugdosageforms,简称剂型）。例如片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、气雾剂等为剂型，是制剂的基本形式，剂型为集体名词。中药剂型也往往包括著名传统中药剂型如丸、丹、膏、散等，和现代中药剂型如颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂等。药物制剂(drugpreparations，简称制剂)是指根据药典或国家标准将药物制成适合临床要求并具有一定质量标准，用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中成药、化学合成药制剂、生物技术药物制剂、放射性药品和诊断药品等，制剂也是剂型中的品种，亦即通常所谓的药品，例如罗红霉素片、注射用抑肽酶、细胞色素C注射液、头孢克洛胶囊、醋酸氟轻松软膏、甲硝唑栓、盐酸异丙肾上腺素气雾剂等。临时处方剂（prescriptions）是指按医师临时处方专为某一病人配制的，并明确指出用法和用量的制剂，例如人工肾透析液、腹腔透析液、化疗药、肠胃营养液等。给药系统（drugdeliverysystems,DDS）是近年提出的，它是新剂型、新制剂的总称，但同时包含有新技术的概念。二、药剂学的任务药剂学的基本任务是研究将药物制成适宜的剂型，以优质（安全、有效、质量可控、顺应性好）的制剂应用于临床，发挥防病、治病和诊断的作用[1。]制成的剂型应符合安全有效、质量可控、方便使用的原则。由于病有急有缓，病情各异，所以对剂型的要求亦有不同，如对急症患者需药效迅速，宜采用注射剂、气雾剂和舌下片等。由于药物性质不同，也可能要求制成不同的剂型，如胰酶遇胃酸易失效，红霉素在胃酸中5min后只剩下%的效价，因此不能采用普通口服剂型，可制成肠溶胶囊或肠溶片服用，使其在肠内发挥药效；对刺激性药物，宜制成缓释片，使其在体内缓慢释放药物，既可延长药物作用时间，也能防止过强的刺激；某些药物制成液体剂型不稳定时，可以制成固体剂型，如片剂、散剂、注射用药（俗称粉针剂）等；一些有机药物可因颗粒大小或晶型不同而呈现不同的作用和疗效，必须在其制剂中保持其有效的晶型，才能发挥预期的药效。为了服用、生产、携带、运输和贮存等的方便，往往也需要将药物制成不同的剂型，如将中药浸出的有效成分制成药酒、片剂、注射剂等剂型。又如常将儿童用药制成色、香、味俱佳的制剂或栓剂等，或将难于吞服的片剂制成速溶片等剂型，提高儿童或老年人服用的顺应性。药物和剂型之间存在着辨证关系，药物本身对疗效虽然起主要作用，但在一定条件下，剂型对药物疗效的发挥也起着重要的、甚至是支配的作用；有的药物的剂型不同，则作用完全不同。如硫酸镁制成溶液口服时，有致泻作用，而将其制成静脉注射剂，作用就完全不同，可用于抗惊厥、子痫等症；灰黄霉素在水中溶解度较低，如将其高度分散在水溶性基质聚乙二醇6000中制成丸剂，口服后在血液中的含量比微粉片（即灰黄霉素粉碎后含5mm以下应不少于85%的微粉）还高出一倍以上，提高了生物利用度，且副作用更小。又如螺内酯经微粉化后，含10mm以下的粉末不得低于90%，其片剂的剂量仅需未微粉化片剂的1/5；环孢菌素是广泛用于抗器官移植排斥反应的免疫抑制剂，近年制成微乳浓液软胶囊，比原来用的乳剂软胶囊生物利用度提高一倍、平均剂量减少16%、排斥反应由54%下降到40%。因此，在设计药物的剂型时，除了要满足医疗需要外，还必须从药物剂型的特点出发，综合药物性质、制剂的稳定性、安全性、有效性和质量控制以及生产、使用、携带、运输和贮存等各方面全面考虑。具体讲，药剂学的任务可分述如下。（一）研究药剂学的基本理论与生产技术药剂学基本理论的研究对提高药剂的生产技术水平，制成安全、有效、质量可控、顺应性好的制剂具有重要意义。例如利用药物释放动力学知识对制剂进行设计与质量控制，利用生物技术药物进行制剂开发，利用增溶与助溶理论进行制剂制备，利用药物微粉化、固体分散法及微囊化等促进和控制药物的溶解、释放和吸收，利用片剂成型理论及全粉直接压片技术生产新型片剂，利用流变学的基本理论对混悬液、乳状液和软膏剂等剂型进行质量控制，利用生物药剂学的有关知识，为正确评价制剂质量和合理制药、用药提供重要依据，等等。可见，药剂学基本理论的研究，对完善和丰富剂型设计的原理，改进制剂的生产技术，开发新剂型、新制剂和新型给药系统及提高产品质量都有重要的指导意义。（二）开发新剂型和新制剂随着科学技术的发展和生活水平的提高，原有剂型和制剂已不能完全满足人们的需求。普通的片剂、注射剂、丸剂和溶液剂等，已很难满足高效、长效、低毒、缓释、控释、定位和靶向释放等要求。因此积极开发新剂型是当前药剂学的一个重要任务。国外药物制剂的研究重点，已从20世纪60年代偏重制剂工艺及表观质量转向剂型因素与体内关系的研究。80年代末，为了适应医疗要求，开始转向新型给药系统的研究，如缓释、控释和靶向给药系统的开发与研究。新型给药系统可以提高药物的有效性，减低或基本消除血药浓度的峰谷现象，适当延长药物在体内的作用时间，增加药物作用的持久性和对靶部位的选择性，以提高药物的疗效、降低毒副作用。目前，我国药剂学的研究水平与发达国家相比还有差距，新剂型种类和新制剂品种较少，能出口的制剂品种更少，因此，积极开发新剂型和新制剂在药剂学研究中具有十分重要的地位。（三）开发药用新辅料药物制剂中除主药外，还有各种辅料，剂型不同所需辅料也不相同，如片剂所用辅料与软膏剂、栓剂等就大不相同。药物剂型的改进和发展、产品质量的提高、生产工艺设备的更新、新技术的应用以及新剂型的研究等工作，都要求有各种各样的药用辅料。尽管目前药用辅料的种类很多，中国药典2000年版二部收载的新辅料就有倍他环糊精、羧甲淀粉钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、纤维醋法酯、聚乙二醇（400、600、1000、1500、4000、6000）、卡泊姆、硬脂酸聚羟氧（40）酯、聚丙烯酸树脂（II、III、IV）聚山梨酯80、聚维酮K30等，但仍然满足不了制剂工业发展中新剂型、新制剂对新辅料的需要。如药物微囊化常用的聚乳酸类辅料，国外已用于上市的微球产品，而我国至今无可供药用的产品。制剂工业发达的国家仅几种主要剂型所用的辅料就达300余种。目前，我国也正在积极进行药用新辅料的开发，新开发的片剂新辅料如可压性淀粉，就具有可压性好、增加药物稳定性等优点。因此，辅料的研究和开发，在药物制剂领域中的位置越来越重要，可以说，没有优质的辅料就无法实现药剂学发展的艰巨任务。（四）整理与开发中药现代制剂中医中药有几千年历史，是我国的伟大文化宝库之一。在中医中药基础理论指导下，运用现代科技知识和方法，除继承、整理、发展和提高中药传统剂型丸、散、膏、丹、胶、露、酒等而外，现已开发了20多种中药新剂型，提高了中药的疗效，扩大了临床的应用范围。但进一步大力丰富和发展中药新剂型和新品种，仍是今后药剂学的一项重要任务。（五）研究和开发新型制药机械和设备制药机械和设备是制剂生产的重要工具，研究和开发新型制药机械和设备，对发展新剂型、新制剂等都具有重要意义。目前，制剂技术的发展特点是向纳米级、高度电子程控化和密闭式生产过渡，而设备则向一机多用、多机联动和高度自动控制方向发展。因此，研制适合新剂型和新制剂的新型制药机械和设备，对缩短同国际先进国家的差距、提高制剂的质量，使更多制剂产品进入国际市场，都具有重要意义。三、药物剂型的分类药物剂型种类繁多，为了便于研究、学习和应用，可将剂型按以下几种方法分类：(一).按形态分类可分为液体剂型（例如洗剂、滴剂、溶液剂、注射剂等），固体剂型（如散剂、丸剂、片剂、胶囊剂等），半固体剂型（如软膏剂、糊剂、凝胶剂等）和气体剂型（如气体吸入剂）。剂型的形态相同时，制备特点比较类似。例如液体制剂制备时多需溶解，固体制剂多需粉碎、混合、成型，半固体制剂大多需熔化和研匀。不同形态的制剂对机体起效的速率和作用时间往往不同，一般以液体制剂较快，固体制剂则较慢。这种分类法比较简单，对制备、贮藏、运输有一定指导意义，但没有考虑制剂的内在特性和给药途径。(二).按分散系统分类一种或几种物质（分散相）分散于另一种物质（分散介质）形成的系统称为分散系统。此法将所有的剂型看作分散系统，为了便于应用物理化学原理说明各种类型制剂的特点，按剂型内在的分散特性分类如下：1.溶液型溶液型剂型是指药物分散在分散介质中形成均匀分散系统的液体制剂，其中药物是以分子或离子状态存在，直径小于1nm，如糖浆剂、溶液剂、甘油剂、滴剂及注射剂等。2.胶体溶液型胶体溶液型剂型是指固体或高分子药物分散在分散介质中所形成的不均匀（溶胶）或均匀的（高分子溶液）分散系统的液体制剂，分散相直径在1~100nm之间，如胶浆剂、溶胶剂、涂膜剂等。3.乳状液型乳状液型剂型是指液体分散相分散在液体分散介质组成不均匀分散系统的液体制剂，分散相直径通常在~50mm之间，如乳剂、静脉乳剂、部分滴剂、微乳、亚微乳等。4.混悬液型混悬液型剂型是指固体药物分散在液体分散介质组成不均匀分散系统的液体制剂，分散相直径通常在~50mm之间，如洗剂、混悬剂、混悬注射剂、混悬软膏剂、混悬滴剂等。5.气体分散型气体分散型剂型是指液体或固体药物分散在气体分散介质中形成不均匀分散系统的制剂，如气雾剂、喷雾剂等。6.固体分散型固体分散型剂型是指药物与辅料混合呈固态的制剂，如散剂、丸剂、片剂等。7．微粒型微粒型剂型是指药物与辅料经微囊化后，形成微米级的微囊、微球、脂质体，或形成纳米级的纳米囊、纳米球、纳米脂质体等。这种分类法基本上可以反映出制剂的均匀性、稳定性以及制法的要求，但不能反映给药途径对剂型的要求，还会出现一种剂型由于辅料与制法的不同而必须分到几个分散系统的分类中去的情况，如注射剂中有溶液型、混悬型、乳状液型及注射用药等。(三).按给药途径分类人体共有10多个给药途径，如口腔、消化道、呼吸道、其它腔道、血管、组织、皮下、肌肉等，可将用于同一给药途径的剂型归为一类。1.经胃肠道给药的剂型此类剂型的制剂多系口服给药，进入胃肠道吸收发挥疗效。如溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。口服给药方法最简单，易受胃酸破坏的药物（如红霉素）可经肠溶包衣后口服。某些药物直肠给药较口服吸收好，且剂量小、少受或不受肝脏代谢的破坏。如直肠给药的灌肠剂、栓剂、直肠用胶囊栓等。不经胃肠道给药的剂型又可细分为：（1）注射给药如注射剂（包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及穴位注射等。）（2）呼吸道给药如吸入剂、喷雾剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂等。（3）皮肤给药如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂等。（4）粘膜给药如滴眼剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂、栓剂、膜剂、贴剂等。这种分类法与临床使用关系比较密切，并能反映给药途径对于剂型制备的特殊要求，缺点是一种制剂由于给药途径的不同，可能多次出现，如生理氯化钠溶液，可以在注射剂、滴眼剂、含漱剂、灌肠剂等许多剂