《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》2020版要点解析

《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》2020版要点解析近期，由中国临床肿瘤学会（CSCO）组织编撰的2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗治疗》（以下简称《指南》）正式公布。这是CSCO针对胃肠间质瘤（GIST）这个小瘤种首次推出的指南。先前，中国GIST临床诊疗遵循的主要是由CSCO编写的《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》（以下简称《共识》），最近一版的共识于2017年发布。与《共识》相比，《指南》的推荐等级更高，更具权威性；内容格式由文字变为表格，使用上也更为便捷；而且《指南》依据证据级别进行推荐，更具说服力。《指南》内容涵盖病理、影像、手术、药物、随访全流程。病理免疫组化检测原发部位为胃的经典型GIST患者免疫组化检测项目除了CD117、DOG-1和Ki67，还Ⅰ级推荐常规增加SDHB标记，因为SDH缺陷型GIST绝大部分发生在胃。与先前的临床实践相比，这是一个比较重要的更新。SDHB缺陷型GIST具有独特的特征：大多发生于胃，对伊马替尼不敏感，惰性发展，发生淋巴结转移的比例较高。GIST生物学行为决定了治疗方式。分子诊断适应人群对于拟行靶向治疗的患者或发生继发性耐药的患者，分子检测的推荐级别最高，是Ⅰ级推荐；对于低危GISTⅡ级推荐进行分子检测，对于小GIST和微小GISTⅢ级推荐进行分子检测。如一代测序检测为野生型GIST，可行NGS（Ⅱ级推荐），因为一代测序常规只检测6个位点，而KIT和PDGFRA的突变位点有44个，NGS可以覆盖全部44个位点，且一代测序的深度不如NGS，NGS可能能够检测到一些突变频率比较低的突变。将野生型GIST进行精准分类已成为必然。外科治疗外科治疗总体原则尽可能做到R0切除，保证无瘤原则，避免肿瘤破裂。小GIST（最大径≤2cm）的处理原则小GIST总体上预后较好，小部分仍可能具有不良生物学行为，不良生物学行为包括临床表现与内镜表现两个方面。临床表现如肿瘤出血及溃疡形成等；内镜表现为超声胃镜不良征象，如边界不规整、溃疡、强回声及异质性等。对于原发部位是胃且存在不良因素患者，Ⅰ级推荐表现为不良生物学行为的小GIST进行开放手术切除或腹腔镜切除，Ⅱ级推荐胃小弯侧、胃后壁、胃食管结合等部位GIST，腹腔镜或内镜切除（在有经验的腹腔镜中心）(2B类证据)。对于原发部位是胃且无不良因素的小GIST患者，Ⅰ级推荐定期随诊观察（2A类证据），Ⅱ级推荐对于内镜随诊困难，可考虑开放手术，对于适宜腹腔镜切除部位患者可考虑腹腔镜切除（2A类证据）；对于原发部位非胃的GIST患者，Ⅰ级推荐开放手术切除或腹腔镜切除（2A类证据）。复发转移性GIST的外科治疗复发转移性GIST治疗比较复杂，原则上来说Ⅰ级推荐还是靶向药物治疗（1A类证据）为主，联合手术推荐级别均为Ⅱ级，证据为2A类。药物治疗根治术后辅助治疗对于高危患者，临床普遍认为应给予伊马替尼辅助治疗3年，既往的《共识》中推荐伊马替尼辅助治疗至少3年，但3年的辅助治疗未必足够。本版《指南》对高危患者的辅助治疗时长做了更为清晰的界定，Ⅰ级推荐伊马替尼辅助治疗3年（1A类证据），同时依据单臂Ⅱ期研究PERSIST-5的结果，在Ⅲ级推荐中也写入伊马替尼辅助治疗5年，证据级别不高，为3类证据。而且在脚注中注明：肿瘤破裂者应延长伊马替尼辅助治疗时间，至于延长多久，尚缺乏相关证据支持。中危患者按是否胃来源进行区分，胃来源的患者Ⅱ级推荐给予伊马替尼辅助治疗1年（2A类证据），非胃来源的患者Ⅰ级推荐给予伊马替尼辅助治疗3年（2A类证据）。低危或极低危患者不推荐辅助治疗。转移性GIST一线治疗新药的研发和问世，使得本《指南》对转移性GIST的系统治疗较先前的《共识》有了较大的更新，在一线治疗中对患者按基因型进行了细分，给予更精准的靶向治疗，尤其是对PDGFRA外显子18D842V突变患者的治疗。NAVIGATOR研究结果显示，包括D842V突变在内的PDGFRA外显子18突变转移性GIST患者的客观缓解率达到86%，基于这项研究数据，阿泊替尼以Ⅱ级推荐写入指南（2A类证据），成为PDGFRAD842V突变患者目前唯一可用的一线治疗药物。NAVIGATOR研究同时入组了D842突变之外的其他PDGFRA外显子18突变患者，因此阿泊替尼也推荐用于PDGFRA外显子18非D842V突变者，推荐级别为Ⅲ级。对于KIT外显子9突变的患者，Ⅰ级推荐给予高剂量伊马替尼治疗（1A类证据）；对于除外KIT外显子9突变与PDGFRAD842V突变之外的基因类型，Ⅰ级推荐伊马替尼400mg/d（1A类证据）；对于PDGFRA外显子18非D842V突变者，Ⅲ级推荐阿泊替尼（3类证据）。对于基因分型不明的患者，Ⅰ级推荐给予伊马替尼400mg/d治疗（1A类证据），对于特别不适合伊马替尼治疗的患者，可选择达沙替尼，但证据级别很低（3类证据），仅为Ⅲ级推荐。转移性GIST一线治疗及进展后的处理转移性GIST治疗推荐的另一个亮点是三线治疗失败后有新药可以选择。对于伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗失败的GIST患者，Ⅰ级推荐瑞普替尼（1类证据），Ⅱ级推荐阿泊替尼（2A类证据）。阿泊替尼的写入同样是基于NAVIGATOR研究，该研究还纳入了111例四线或以上患者（不分基因型）接受阿泊替尼治疗，结果患者客观缓解率高达22%，中位无进展生存期3.7个月，且安全性良好。先前，中国晚期GIST患者四线治疗无标准药物可选，瑞普替尼和阿泊替尼的写入填补了四线治疗的空白。小结概括来讲，本版《指南》有如下几个突出的亮点：病理检测强化了SDHB和分子检测；外科治疗部分中细化了对小GIST的处理建议；药物治疗部分强调了精准治疗，对一线治疗患者按基因型进行了细分，阿泊替尼成为PDGFRAD842V突变患者目前唯一可用的一线治疗药物，同时也推荐用于PDGFRA外显子18非D842V突变者，对三线治疗失败的患者，增加了阿泊替尼与瑞普替尼这两个新药；细化了不同药物治疗的推荐等级。