2020 KDIGO指南膜性肾病部分(中文翻译版)

膜性肾病3.1诊断：实践要点3.1.1.兼有临床及血清学表现的患者，确诊膜性肾病可能不需要肾活检。实践要点3.1.2.不管是否存在PLA2Rab和/或TSHD7Aab，膜性肾病患者应评估相关病情（膜性肾病图解3）。膜性肾病图解3膜性肾病患者相关病情的评估·筛查恶性病变（人口学及年龄相关的）·胸片（结节病）·肾脏超声·用药史（非甾体抗炎，金制剂，青霉胺）·乙丙艾梅感染（有指征时）·抗核抗体·完整病史（全身性疾病，甲状腺疾病等）和体格检查（皮肤、关节）各国国情不同；肿瘤筛查的收获不是很高，尤其是相对年轻患者；很多医学中心会进行胸部平片或CT检查，寻找铁缺乏及要求患者必须参加胸部和结肠癌症的全国筛查计划；50-60岁以上男性进行前列腺特异性抗原的检测。3.2预后实践要点3.2.1.使用临床及实验室标准来评估膜性肾病患者肾功能进行性恶化的风险（膜性肾病表1）。膜性肾病表1评估肾功能进行性恶化的临床标准低风险·eGFR正常，蛋白尿＜3.5g/d和或血清白蛋白＞30g/L中风险·eGFR正常，蛋白尿＞4g/d或使用ACEI/ARB的保守治疗6个月后下降不大于50%·PLA2Rab＜50RU/ml·轻度低分子量蛋白尿·筛选系数＜0.15·尿IgG＜250mg/d高风险·eGFR＜60ml/min/1.73m2*·持续6个月以上的蛋白尿8g/d·PLA2Rab＞150RU/ml·大量的低分子量蛋白尿尿IgG＜250mg/d·筛选系数＞0.20很高风险·威胁生命的肾病综合征·不能用其他解释的肾功能快速恶化·间隔6-12个月的两次集尿标本显示大量的低分子量蛋白尿很多研究是使用血清肌酐值来指导治疗，通常以1.5mg/dl来定义肾功能不全。年轻成年人以（低于）60ml/min/1.73m2的eGFR值来定义。需要注意的是eGFR随年龄而下降，（同样是）1.5mg/dl的血清肌酐值，60岁男性患者的eGFR是50ml/min/1.73m2而同龄女性的eGFR是37ml/min/1.73m2。因此使用eGFR来评估风险时需要考虑年龄因素。膜性肾病风险评估（见膜性肾病表1）低风险中风险高风险很高风险等待及观察等待及观察利妥昔单抗钙调神经酶抑制剂利妥昔单抗环磷酰胺CNI+利妥昔单抗环磷酰胺没有确认的甄别阈。应间隔3到6个月检测PLA2Rab，基线值较高的患者应缩短间隔时间。随访期间PLA2Rab水平的变化可能要加入风险评估中。PLA2Rab的消失早于临床缓解，并应该意味着不需要另外的治疗。缺乏具体数据。eGFR和尿蛋白肌酐比值用于常规临床治疗。其他生物标志物可能不是所有医疗中心都能具备；这张表提供了有用的生物标志物的概览。3.3治疗实践要点3.3.1.原发性膜性肾病患者治疗的考虑：•所有原发性膜性肾病及蛋白尿患者均应接受优化的支持治疗。•免疫抑制治疗应限制性地用于那些考虑有进展性肾损伤风险的患者（膜性肾病图解4）。钙调神经酶抑制剂（CNI）单药治疗被认为不够有效。CNI治疗6-12个月并快速减药与高复发率相关。然而，对于正常eGFR及中等进展风险的患者可以考虑使用，因为这些患者中很多会实现自发缓解。使用CNI会缩短蛋白尿病程。对于高进展风险的患者，建议CNI治疗6个月后加用利妥昔单抗，而CNI治疗后有据可查的PLA2Rab消失的患者或可除外。有不充分的证据表明使用标准剂量利妥昔单抗治疗可阻止肾衰竭进展。对不耐受或无法继续使用环磷酰胺的患者，建议向专业的医疗中心咨询。实践要点3.3.2.蛋白尿小于3.5g/d且eGFR60ml/min/1.73m2的膜性肾病患者不需要免疫抑制治疗。实践要点3.3.3.除非存在至少一项疾病进展的危险因素或发生严重的肾病综合征并发症（如急性肾损伤、感染、血栓栓塞事件），肾病综合征及eGFR正常的膜性肾病患者不需要免疫抑制治疗。推荐3.3.1对于存在至少一项疾病进展危险因素的膜性肾病患者，我们建议使用利妥昔单抗或环磷酰胺加激素治疗6个月，或他克莫司为基础、至少6个月的治疗，根据风险评估选择治疗策略（膜性肾病表1和膜性肾病图解4）。（1B）实践要点3.3.4.治疗开始后3个月、6个月对PLA2Rab水平的纵向监测对于膜性肾病患者治疗反应的评估可能是有用的并能用于指导治疗的调整（膜性肾病图解5）立妥昔单抗重复立妥昔单抗钙调神经酶抑制剂立妥昔单抗±钙调神经酶抑制剂环磷酰胺环磷酰胺‡立妥昔单抗±钙调神经酶抑制剂0月3个月时6个月时PLA2Rab水平PLA2Rab水平水平的大幅下降可能提示较好的临床反应。尽管没有明确的切点，很多专家认为PLA2Rab50-90%的下降属于大幅下降。这种简化算法使得制定决策变得容易。很多患者的病程可能没有很好的定义或更难以描述。然而，如果不能鉴别一名患者是反应良好还是抵抗，我们建议向专业医疗中心咨询。见当前治疗列表的文章。NB：环磷酰胺的累积剂量不应超过25g（按1.5mg/kg/day的剂量大约是6个月）。备孕计划者必须使用更低剂量（最大10g）。CNI可能不会诱导晚发的免疫学缓解；PLA2Rab持续阳性的患者，这些药物可能需与利妥昔单抗联用。B细胞耗竭不足以判定利妥昔单抗治疗的有效性；即使外周血B细胞消失或很低也可能需要考虑额外剂量（的利妥昔单抗）。但是建议这些患者向专业医疗中心咨询。3.4特殊情况实践要点3.4.1.治疗后首次复发膜性肾病患者的治疗流程（膜性肾病图解6）膜性肾病图解6治疗后首次复发的治疗起始治疗缓解后复发*评估†复发的定义不统一。一些作者将部分或完全缓解患者出现每日蛋白尿增加大于3.5克定义为缓解后复发。我们建议血清白蛋白和尿蛋白肌酐比值的演变应该用于评估。如果PCR值降至2到3.5g/d（这里PCR单位不对，是否是笔误？）而血清白蛋白水平没有增加到正常，那PCR随后的增加应认为是抵抗而非缓解后复发。尿蛋白增加与血清白蛋白降低平行的情况定义为部分缓解患者（以血清白蛋白恢复正常为特征）的复发。PLA2Rab消失利妥昔单抗：不需额外治疗环磷酰胺：减量CNI：继续治疗无/低按各指南继续治疗利妥昔单抗利妥昔单抗：额外剂量CNI环磷酰胺PLA2Rab无变化环磷酰胺：继续治疗CNI：继续治疗中度增加，稳定或缓慢增加标准药物加量利妥昔单抗：额外剂量或PLA2Rab增加加环磷酰胺环磷酰胺：加利妥昔单抗CNI：加环磷酰胺或利妥昔单抗高滴度：持续或增加评估并按难治性治疗复发风险取决于病因抗体的评估活体供体移植复发率可能更高，但其获益可能超过疾病复发可能的伤害。移植前评估：最大限度地确定MN是否与PLA2Rab相关*高复发风已知为PLA2R相关性MN险（50%）化验PLA2R抗体抗体消失低复发风险（10%）PLA2R抗体情况不明重取自体肾活检并以PLA2R抗原染色中等复发风险（30%）免疫学监测在下属情形有特别高的价值。如果“临床缓解”期间PLA2Rab仍为阳性，这应是抵抗的证据。因此建议PLA2Rab阳性患者在缓解和复发时进行PLA2Rab的评估。PLA2Rab的演变应该先于临床。对于很快复发的患者，思考前次治疗方案失败的原因很重要。环磷酰胺可以反复使用；然而内科医生必须考虑最大耐受剂量：如需保留生育能力则累积剂量不应超过10克。为限制恶性病变风险的累积剂量应不超过25克。实践要点3.4.2治疗抵抗的（难治性）膜性肾病患者的治疗流程（膜性肾病图解7）。膜性肾病图解7抵抗病例的治疗起始治疗治疗抵抗二次治疗评估评估3个月无效CNI+立妥昔环磷酰胺环磷酰胺3个月无效立妥昔环磷酰胺环磷酰胺3个月无效立妥昔环磷酰胺立妥昔和咨询环磷酰胺专业抵抗中心环磷酰胺评估：治疗抵抗的患者应检查（有无）并发症及监测（治疗）有效性（例如B细胞反应、抗立妥昔单抗抗体、IgG水平、环磷酰胺治疗时的白细胞减少、CNI浓度）。持续蛋白尿不足以定义抵抗。持续蛋白尿而血清白蛋白增加的应考虑继发性FSGS。PLA2Rab的消失将进一步证实该种情况。血清白蛋白正常或接近正常的持续蛋白尿患者或尽管PLA2Rab下降但蛋白尿持续的患者，应考虑肾活检以证实活动性膜性肾病。二次治疗方法取决于eGFR恶化的严重程度。当选择立妥昔单抗做二次治疗时，应在3个月后评估蛋白尿和PLA2Rab的变化。环磷酰胺治疗应考虑最大耐受剂量：如需保留生育能力则累积剂量不应超过10g。为限制恶性病变风险累积剂量应不超过25g。对立妥昔单抗或环磷酰胺无反应的患者应向专业中心咨询。这些中心可能会选择试验性治疗（硼替佐米，达雷木单抗，抗CD38抗体抗体和贝利木单抗）或更大剂量的传统免疫抑制治疗。实践要点3.4.3.膜性肾病肾移植受者的评估（膜性肾病图解8）。探讨复发率eGFR稳定eGFR下降eGFR稳定立妥昔单抗eGFR下降eGFR稳定环磷酰胺eGFR下降CNI每月测量尿蛋白→如果蛋白尿达1g/d→肾活检已知为PLA2R相关的膜性肾病患者：根据移植前抗体状况每1-3个月化验PLA2R→PLA2R抗体增加→复发可能性增加，考虑尽早肾活检→PLA2R抗体减少→复发可能性降低，仅在有临床指征时行肾活检使用ACEI/ARB治疗优化免疫移植治疗，吗替麦考酚酯治疗药物监测目标为AUC＞50mg*hr/L蛋白尿＜1g/d→间隔1-3个月评估/监测蛋白尿＞1g/d→利妥昔单抗第1日、第15日各1g否不使用阿司匹林否血清白蛋白＜30g/L（溴甲酚紫）血清白蛋白＜32g/L血清白蛋白＜20g/L（溴甲酚紫）血清白蛋白＜25g/L（溴甲酚绿）（溴甲酚绿）是评估动脉血栓栓塞事件风险低风险＜20/1000py高风险＞20/1000py使用阿司匹林高风险静脉血栓事件高风险评估出血性风险是低风险华法林或低分子量肝素+阿司匹林围移植期及移植后监测复发的治疗实践要点3.4.4.儿童膜性肾病治疗流程（膜性肾病图解9）。图解9儿童膜性肾病治疗没有指导儿童膜性肾病治疗的证据行肾活检与成人相比，儿童的治疗特点：·儿童通常不采用仅支持治疗然后等待和观察的方法·儿童膜型肾病通常以原发性肾病综合征的激素剂量至少治疗8-12周利妥昔和CNI也使用标准剂量排除继发类型（最常见的是系统性红斑狼疮或慢性乙型肝炎，肿瘤少见）如可能，测量PLA2R及THSPD7A抗体滴度·阳性者，滴度可以确定缓解和预测复发·阴性者，尤其＜6岁儿童，要考虑免疫反应对血清白蛋白阳离子钝化的作用儿童膜性肾病应在专业中心治疗实践要点3.4.5.肾病综合征的膜性肾病患者的预防性抗凝治疗应基于对血栓性事件和出血性并发症风险的评估（膜性肾病图解10）。图解10膜性肾病患者的抗凝治疗该流程为临床医生提供了指导。提议的切点基于专家意见。当考虑抗凝治疗时，平衡获益与风险很重要。以下为需要重点考虑的问题：1、血栓性事件的风险与血清白蛋白相关。认识到不同的血清白蛋白化验具有巨大的偏倚是很重要的。测血清白蛋白，用溴甲酚绿方法为25g/L，溴甲酚紫约20g/L或使用免疫荧光法。似乎多数研究都使用了溴甲酚绿的方法。当使用溴甲酚绿方法时考虑以25g/L作为阈值，而溴甲酚紫以20g/L为阈值或使用免疫荧光法。2、评估静脉血栓和出血的风险。3、肾综的膜性肾病患者也有出现动脉血栓事件的风险。动脉血栓事件的风险取决于年龄、既往事件史、糖尿病、eGFR、吸烟和肾综的严重程度。可以使用Framingham风险计分与包括既往事件和蛋白尿来进行风险评估。4、使用阿司匹林不足以预防静脉血栓事件；使华法林足以预防动脉血栓事件。5、华法林治疗：肾病综合征和低eGFR的INR变异较大；启动高剂量华法林后血栓风险立即增高。考虑以低分子量肝素开始抗凝治疗然后桥接华法林，华法林起效后停肝素。一个较好的替代方案是3个月的低分子量肝素加阿司匹林然后转华法林，该方案允许判断蛋白尿的病程变化。6、激素增加了血栓的风险；因此启动泼尼松治疗的患者不应遗漏抗凝治疗。