C R R T的膜器应用

CRRT的膜器应用邯郸市中心医院急诊科李爱军南京军区总医院将CRRT更名为CBP半个世纪前1977年1995年2000年Kramer将血液滤过引入血液透析领域血液透析应用于临床急慢性肾衰在美国加利福尼亚圣地亚哥举办第一届CRRT会议，对CRRT定义、分类、命名达成一致HistoryofContinuousBloodPurification弥散对流吸附血液净化原理与机制500500050000§肾脏工作原理§§对流作用的原理CRRT工作原理§§§滤器膜的分类1、按照通量高低分类：高通量指膜超滤系数Kuf20ml/(h.mmhg),尿素清除率200ml/L。2、按照膜孔大小判定：高通量透析膜平均孔径为2.9nm，最大直径3.5nm。低通量平均为1.3nm，最大直径2.5nm。滤器膜的分类§根据滤器膜材分类：§1、未修饰的纤维素膜：铜仿膜、尼龙铜胺膜§2、修饰性/再生纤维素膜：血仿膜、三醋酸纤维素膜§3、合成膜：聚砜膜、聚酰胺膜、聚碳酸酯膜、聚醚砜膜、聚丙烯晴膜、聚甲基丙烯酸甲酯膜滤器的特点§阻力低：一般纤维直径较粗(200-250um)，较短（15cm)§超滤系数高：经典的CVVH超滤量需要达到1-3L/h，高容量血滤的超滤率需达到4-6L/h.滤过膜对水的超滤系数应30ml/kg.mmHg,才能达到足够的超滤率。对小分子的通透性要高，尿素清除率/透析液流量0.95。滤器的特点§通透性高：合成膜的孔径可允许分子质量30-50kD的分子通过。满足对中大分子、炎性介质的清除。§容积小、面积大：§膜材料的生物相容性§生物相容性：指生物膜对白细胞和补体系统的活化作用。§要求：生物体与膜材料接触后，不会引起任何不良反应。无毒性、无过敏、无炎症反应、无血栓形成、无血细胞破坏、无血小板破坏和激活、不激活补体和凝血系统膜材料的生物相容性§蛋白-膜反应§细胞吸附和活化§补体的激活§有害成分的浸出和通路材料的散裂蛋白-膜反应§膜材料和凝血蛋白之间的反应最常见：血浆纤维蛋白原吸附在膜表面-促进血小板吸附和活化-加速凝血。§作为血小板活化标志的血小板减少及血浆血小板因子4和β血小板球蛋白水平的增加，常发生在透析过程中。§血仿膜和AN69膜采用肝素修饰技术，可减少肝素用量。蛋白-膜反应§应用ACEI者，应用普通的AN69膜为什么容易出现低血压和肺脏血管充血？补体的激活§急性过敏反应：血-膜接触后，补体系统通过旁路途径激活，产生过敏毒素C3a和C5a,其被体内的N-羧基多肽酶去掉一个精氨酸变成C3adesArg和C5adesArg，就失去过敏毒性。但某些缺乏N-羧基多肽酶的患者容易出现急性过敏反应，表现为支气管痉挛、高血压、低血压等。§亚急性或慢性反应：C3adesArg和C5adesArg都可以使单核细胞释放IL-1。后者有中性粒细胞趋化性和脱颗粒活性，导致透析后的白细胞失活和应答延迟，免疫缺陷。§常用透后血浆C3adesArg水平评价膜的生物相容性白细胞的激活一、透析对细胞功能的影响：1、细胞与膜材的直接接触2、被活化补体成分激活3、透析液中污染物（如内毒素）反渗二、1、白细胞活化-释放氧自由基、蛋白酶、细胞因子等促炎因子和促凝因子-急性组织损伤。2、活化的中性粒细胞聚集并吸附在肺毛细血管-透析中暂时性的白细胞减少，通常在透析开始15-30分钟后达到最低。其减少程度常用作评价膜的生物相容性。白细胞的激活§未修饰的纤维素膜造成的外周中性粒细胞减少近75%，而合成膜较轻微。§透析液中某些细菌产物，如内毒素片段、肽聚糖、细菌DNA片段通过膜孔或反超进入血液，作为细胞因子诱导物质激活单核细胞，释放IL-1βTNF-α等。§高通量透析器具有对炎性介质的吸附的特性。有害成分的浸出和通路材料的散裂§环氧乙烷、甲醛可导致急性过敏反应或导致长期透析患者形成抗体。§血泵可导致硅树脂颗粒脱落-在内脏器官导致炎症反应，临床类似肝炎。滤器的溶质清除能力§毒素按照分子量分为大中小分子毒素§滤器清除毒素方式：弥散、对流、吸附透析-弥散基础上的溶质清除滤过-对流基础上的溶质与水分清除吸附-炎性介质、内毒素弥散作用的原理浓度梯度Ø半透膜两侧的溶质浓度梯度Ø溶质的移动Ø从浓度高的一侧向浓度低的一侧Ø浓度差消失时溶质的移动停止弥散作用的原理对流作用的原理Ø跨膜压(TMP):半透膜两侧的压力差Ø溶质的移动Ø随溶剂移动Ø从压力高的一侧向压力低的一侧吸附作用的原理Ø膜对溶质的吸附能力l疏水性l多孔结构l膜面积中分子物质的清除§中分子物质在尿毒症的病理生理过程中发挥了重要作用，清除不足和微炎症反应、心血管疾病、淀粉样变相关。§对流是清除中大分子毒素的主要方式§对流清除率主要取决于超滤率和溶质筛选系数。中分子物质的清除超滤系数、筛选系数：指透析器通过超滤清除血浆中水分及通过对流清除血浆中溶质的能力。超滤系数反映的是膜整体通透性。主要取决于膜面积及膜的特性（亲水性、孔径大小、几何特性）筛选系数反映的是某个溶质的通透性。与溶质分子量成反比。中分子物质的清除§Β2微球蛋白：筛选系数还受到血液浓缩程度和血滤器蛋白膜形成的影响。§高性能透析膜：指既能高效清除病原性小分子蛋白又能防止白蛋白等过多丢失的一类透析膜。已经应用于临床，但仍需进一步提高对中分子毒素的清除，尤其是对小分子蛋白和蛋白结合类毒素的清除。膜吸附的应用§SIRS、MODS的治疗：清除炎性介质需要高通量血液滤过，其兼有一定的吸附作用。如：人工合成膜滤器：AN69、PAN膜、聚砜膜等§动物实验和临床均证实：在脓毒症休克、MODS中能有效改善血流动力学状态，降低死亡率。膜吸附的应用吸附的不利影响：§1、某些成分吸附到膜表面，可能激活补体系统，影响膜的生物相容性。§2、次级膜的生成。§3、对有益成分的吸附：如促红素的吸附。当前的高性能材料§三醋酸纤维素膜§聚砜膜§聚醚砜膜§聚甲基丙烯酸甲酯§聚丙烯腈膜§聚丙烯腈-甲基丙烯磺酸钠膜（AN69）§聚乙烯-乙烯醇共聚物膜三醋酸纤维素膜§1、是通过天然纤维素高分子和醋酸反应而合成。其纤维素单体上的三个羟基被羧基取代，亲水性下降，对补体的激活能力也下降。§2、亲水性和疏水性具有较好的平衡，有优越的抗血栓性能。§3、可以通过不同的工艺控制膜孔径大小和分布密度，从而制成不同通量的透析膜。§4、均一的横截面结构可使透析液中的内毒素及其他细菌产物不宜反超入血。§5、可吸附清除载脂蛋白CⅢ，改善脂质代谢，可使长期透析患者甘油三酯下降和HDL升高。聚砜膜§1、机械性能优良，能满足各种透析模式（低通量透析、高通量透析、在线透析滤过等）下清除溶质和水的要求。§2、膜薄、内层空隙率高、膜孔规则、无致密外层。有较好的溶质传输性能，可有效清除不同分子量的毒素，尤其对于中分子毒素效果显著。§3、有良好的血液相容性。§4、有效阻止内毒素反超§5、吸附内毒素§6、良好的热稳定性聚醚砜膜§1、和聚砜膜同一家族。分子结构更简单，性质更稳定，使用更安全。§2、更好的耐热性、机械耐力、亲水性。§3、明显减少了蛋白吸附及透析中毒素清除能力下降的问题。§4、有效的防止内毒素反超，有优异的选择清除能力。聚甲基丙烯酸甲酯§1、具有优越的吸附能力，尤其是吸附较大分子量的碱性蛋白。§2、对β2微球蛋白和分子量超过5000的分子有较强的吸附清除能力。§3、优异的生物相容性。聚丙烯腈膜§1、对中分子物质清除率高，超滤速率高§。2、膜脆、机械强度差、不耐高温，正在改进中。目前日本已成功改进。聚乙烯-乙烯醇共聚物膜§1、可用于血液透析、血浆交换和双重滤过。§2、对中分子物质有很强的去除能力。§3、对白细胞和血小板的影响小，有良好的生物相容性。滤器膜材料研究进展§高截留点滤器膜：§滤器膜对内毒素的清除§滤器膜在脓毒症及全身炎症反应综合征方面的进展高截留点滤器膜§1、正常肾小球最大滤过分子量接近65kD,，而目前高通量透析膜的截留分子量一般为10-20Kd,，尿毒症病人因为中分子毒素和蛋白结合毒素等的影响，存在较高的心血管疾病并发症以及免疫应答功能受损、慢性炎症状态和内皮细胞损伤。因此有效截留分子量接近肾小球的高截留点透析器越来越受到关注。高截留点滤器膜§2、高截留点透析器一般定义为：孔径0.008-0.01um，是一般高通量透析器膜（0.003-0.006）的2-3倍。是血浆滤过膜的1/20。体外的截留分子量达100kD，在血液中大约是50-60kD。§3、目前市场上的高截留点透析器有PES/PVP，PS、纤维素膜，应用最广泛的是金宝在2007发布的HCO1100膜。4、关于高截留点透析膜的几个临床研究。滤器膜对内毒素的清除§1、内毒素：是G-菌细胞壁表面的一种物质，化学成分为磷脂多糖-蛋白质复合物。毒性成分为类脂质A。进入血液后，引起白细胞的系列活动，导致机体细胞因子的产生和慢性炎症。§2、目前，国际上约有20%的临床透析用水内毒素浓度超过推荐标准。而生产超纯透析液不宜被接受，所以应用能对内毒素清除的滤器尤为重要。§3、滤器对内毒素清除的方式：吸附和滤过。滤器膜在脓毒症及全身炎症反应综合征方面的进展§近年来，几乎所有的关于脓毒症及SIRS治疗剂量的研究都得到了阴性结果。炎性介质的分子量介于0.5-60kD,甚至达到65kD以上，很难以滤过形式清除§更多的关注转到开发新型膜材以清除炎性介质，其中吸附性能成为重点，主要时非选择性吸附膜和半选择性吸附膜（特别是对于内毒素的吸附）CRRT使用的其他膜器§血浆分离器§血液（浆）吸附器材一、按照吸附原理分类：1、活性炭和吸附树脂。2、离子交换树脂类。3、生物亲和吸附剂。4、物理化学亲和吸附剂。二、按照载体类型分类：1、活性炭吸附剂。2、高分子吸附剂。3、无机材料吸附剂。血浆分离器§血浆分离是开展血浆置换、血浆灌流、免疫吸附等治疗模式的技术。通过血浆分离器将患者的血细胞和血浆成分分离开来，去除致病性血浆，或者选择性去除血浆中的某些治病物质，然后将血细胞、净化后的血浆或替代液混合输回患者体内，从而达到治疗的目的。这种情况下，血细胞不和其他净化设备接触，避免了不必要的细胞激活。血浆分离血浆分离器§类型：主要有离心式和模式。离心式血浆分离器§通过体外循环和抗凝，把血液引入特制的离心槽内，红细胞被移动到旋转的容器的外周，最轻的血浆留在内层，而血小板和白细胞位于红细胞和血浆中间。膜式血浆分离器§膜式血浆分离器的膜由高分子聚合物制成，为中空纤维型或平板型槽式滤器。膜材性质稳定，生物相容性好，通透性好。影响血浆分离率的因素：膜面积、膜的特性、血浆中溶质分子大小、立体结构、电荷、滤过压、跨膜压、血流量、滤过时间、血细胞比容等。血浆分离§旋转膜滤过器血浆分离：是离心式和模式的结合。具有高效、迅速、低容量体外循环、获得洁净的血浆、不丢失细胞和血小板成分、安全、价低的优点。§双滤过器分离：可保证病理成分的充分滤过，并使欲保留成分再循环入血液。血浆分离器的膜材料§分为天然和合成两大类§特点：弥散-对流特性、生物相容性、低黏附特性、良好的物理稳定性。§常用的合成膜：聚砜膜、聚丙烯腈摸、双醋酸纤维素膜、聚甲基丙烯酸甲酯膜等。影响模式血浆分离率的因素§滤过膜面积§膜孔径§分离速度§跨膜压§溶质筛选系数§不同膜的血浆滤过特性血液（浆）吸附器材血液（浆）吸附器材§血液（浆）吸附原理：将患者的血液（浆）引出体外、与固相的吸附剂接触，以吸附的方式清除体内的某些代谢产物以及外源性药物或毒物等，然后将净化后的血液（浆）回输给患者，从而达到治疗目的。§常用吸附材料：活性炭、天然改性高分子、合成高分子、无机材料、§吸附方式：物理吸附、化学吸附、生物亲和吸附、物理化学亲和吸附。活性炭§可以从石油沥青、树脂、泥煤、木材等原料制备。有发达的微孔结构、巨大的比表面积。可以非特异性的吸附小分子水溶性物质和各种药物毒物。树脂§具有丰富的中、大孔、比表面积大，机械强度好，可相对特异性的吸附脂溶性中大分子毒素和与蛋白质结合药物毒物。高分子吸附剂§可分为合成高分子和天然改性高分子两类。前者有苯乙烯-二乙烯苯类共聚物、交联聚乙烯醇等。后者今年发展较快，需要一定的修饰以提高