无症状高尿酸血症碱化疗法新—江亚芳(1)

无症状高尿酸血症symptomlesshyperurecemia广州军区武汉总医院江亚芳嘌呤合成与代谢及尿酸生成外源性尿酸内源性尿酸80%20%尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3750mg/天肾脏排泄600mg/日尿酸肾内转运四步理论尿酸在肾脏转运过程具双向性，有四步理论（4-componenttheory）肾小球滤过肾小管重吸收肾小管再分泌肾小管分泌后再吸收尿酸的肾脏排泄尿酸肾小球近曲小管S1S2S3100%0%-2%98%-100%肾小球滤过重吸收40%-44%重吸收6%-10%50%分泌排泄HUA发病机理1.先天性酶缺陷：活性增加：磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP-S）↑活性降低或减少：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）↓•2.浓度学说：传统的观点认为，生理情况下（T37°C,PH7.4），尿酸盐在血中饱和度为420umol/L(7mg/dl)；在500umol/L(8.5mg/dl)时，尿酸盐析出结晶，高浓度尿酸盐或尿酸在适宜（酸性）条件下，析出结晶或形成结石沉积于肾髓质间质、肾小管和（或）输尿管，约占8%-29%。低嘌呤饮食5天，尿酸排泄尿酸产生过多型：UUA＞800mg/d占1%尿酸排泄不良型：UUA＜600mg/占90%3.PH值学说：肾间质PH值降低，从肾小管重吸收的尿酸溶解度变小，容易结晶沉积PH＜5.0血和尿液夜间和凌晨酸性最强阻塞肾小管发病PH＜6.0尿酸盐离子化形成结晶阻塞肾小管发病PH6.0~6.5尿酸盐易溶解PH＞7.0尿酸盐易溶解，但可并发磷酸或碳酸钙结石，碱化尿液可防止尿酸结晶沉积4.内皮细胞损伤：目前尿酸研究的热点是HU和HP的联系、尿酸和血管内皮细胞的关系和影响机制。许多学者研究认为：尿酸盐结晶沉积常为局部，难以解释弥漫性间质-小管病变和肾小球动脉硬化。认为是①由高尿酸血症过度激活RAAS系统，诱发的细胞因子表达，如TNF、CRP等炎症介质，损害内皮功能，导致肾小球高血压、肾皮质收缩、肾小动脉和间质损伤；②尿酸损伤血管内皮细胞，产生氧自由基，抑制NO合成酶，减少NO产生；③AngⅡ上调黄嘌呤氧化酶活性，环氧化酶-2（COX-2）活化，使尿酸合成增加；5.胰岛素指数抵抗增加：Insulin200u/d，超过48小时，排除其他应激因素，疗效不佳，为胰岛素抵抗；睾丸酮可以促使周围胰岛素抵抗增加，雌二醇可以促进周围胰岛素敏感6.尿酸的调控基因：肾小管上皮细胞刷状缘膜上存在两种尿酸和阴离子交换的膜转运蛋白（基因），URAT1-重吸收尿酸的转运体1和hUAT分泌尿酸的转运体。睾丸酮可以上调URAT1的表达，雌二醇可以上调hUAT的表达尿酸肾脏排泄尿酸重吸收尿酸分泌苯溴马隆7.细胞能量危险标记-ATP消耗：20世纪80年代，临床医师发现(amarkerforcelleuergycrisis)ATP正常剧烈运动、垂危病人ATP80molATP1800molUA0.003molUA0.0675mol(22.5倍)8.继发性高尿酸血症：25~30%未经治疗的高血压，血液病，肿瘤化疗，肾脏病，血乳酸、酮酸增多，药物影响UAHUA的影响因素：1.性别：男性＞90%，女性＜10%。2.年龄：HGPRT缺乏完全型者见于小儿，一般多见于40岁以后；女性多见于绝经期后(睾丸酮敏感，雌二醇抵抗)。3.遗传：10%~20%有临床痛风的阳性家族史。4.代谢紊乱：体重超重(50%中超过15%)，BMI2.1-2.3kg/m2，RR1.40，BMI3.0-3.5，RR3.26，危险指数增加腹型肥胖：男＞90cm，女＞85cm；血脂紊乱：TC＞5.0,TG＞1.7,LDL＞3.0,HDL女＜1.2，男＜1.0。5.发病时间：四季均可，以春秋、节假日、寒冷夜间多发，高强度体育锻炼。6、酒精：①促进ATP转化尿酸产生过多②血浆乳酸产生过多（20~25mg/dl）肾排尿酸下降③铅中毒（酿造酒用散热器致铅中毒痛风④饮酒提供嘌呤原料⑤啤酒：由麦芽制成，岛嘌呤核苷酸更易被吸收7、铅中毒性痛风：尿酸排泄下降8、外科手术（术后痛风）：通常发生于72小时内9、药物：利尿剂，阿司匹林，水杨酸钠，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，皮质激素，胰岛素，环孢菌素，他克莫司，尼古丁，钙拮抗剂，β受体拮抗剂，肿瘤放化疗后。10、血尿酸波动：SuA↑尿酸结晶过饱和，针状尿酸盐沉积SuA↓痛风石表面溶解、释放不溶性针状结晶历史1.Hippocrate三句名言：太监不会得痛风；女人在更年期后才会得痛风；年轻男性除非荒淫无度不会得痛风。2.“病中之王”：传染病流行、精神病可与之比美3.“王中之病”：“聪明才智、业绩辉煌之士”。“血清尿酸水平和人的智能或社会地位有关”。“血清尿酸高的多是富有的人”“是内科医师给患风湿病的富贵人起的病名”4.痛风的莎士比亚：ThomasSydenham神经病学专家5.酒肉、高嘌呤饮食；古人认为痛风是和酒肉有关的富贵病。“关节炎症在酒神和祭神祭坛上祭奠后发作。临床表现1、肾病表现：痛风约1/3有肾脏损害1.1、急性高尿酸血症肾病（AcuteUricAcidNephropathy）（急性肾衰ARF）1.2、慢性高尿酸血症肾病（Chronicuricacidnephropathy）痛风肾病（UrateNephropathy）尿酸性肾病1.3、尿酸结石（Uriccaidcalculi）痛风石（Tophi），又名痛风石性痛风（Tophaceous-TophassandstoneGout）白恶性痛风（ChalkyGout）:尿酸性结石可能为首发症状，2、肾外表现2.1、关节病变：约5~18%2.1.1、急性痛风性关节炎（AcuetGoutyArthritis）：60%症状出现在肾病变前，可间歇数年“危象期间”第一跖趾关节炎（足痛风）占75%；可见痛风结节（关节微章）；SuA＜8mg/dl，10%可见，SuA＞9mg/dl，50%可见，与病程呈正相关。肾小管内可见尿酸盐沉积与耳结邻近的耳轮痛风石2.1.2、间歇期痛风石性痛风（IntercriticalGout）：2.1.3、慢性痛风石性痛风(ChronictopaceousGoutCTG）：痛风患者尺骨鹰嘴渗出，尿酸盐皮肤沉积、轻微炎症反应•其它病变：高血压、动脉硬化、冠心病、高脂血症、糖尿病、肥胖。•Engelhaardt将肥胖、痛风、糖尿病算作三联症。伴有痛风的疾病：骨髓增生病和溶血性贫血慢性肾病—肾小球肾炎、肾盂肾炎、遗传性肾病甲状旁腺机能亢进类肉瘤和慢性铍中毒牛皮癣（银屑病）铅中毒I型糖原病（葡萄糖-6-磷酸酶缺乏＜1%）Down氏综合征肾原性尿崩症HUA的危险因素•高血压和代谢1、25%-60%未接受治疗的原发性高血压患者，大约90%近期发生原发性高血压的青少年可合并HUA；2、继发性高血压30%合并HUA；3、代谢综合征70%合并HUA，其危险因素因人群而异，男20.58%，女30.55%合并HUA。•脑血管疾病1、颈动脉壁增厚（IMT＞0.9mm）或粥样硬化斑块；2、缺血性脑卒中（TIA）；3、脑出血心血管疾病：心肌梗塞，心力衰竭，冠心病糖尿病：空腹血糖＞7.0，餐后血糖＞11.1，2型糖尿病HUA患病率21.10%。肝病：脂肪肝，肝硬化，胆石症，醛固酮利尿剂。•肾病：痛风肾，糖尿病，肾结石Scr男＞133umol/L女＞124umol/L；GFR＜60ml/min.173m2Ccr＜60ml/minUuA30-300mg/24hAlb/Cr男≥22mg/g，女≥31mg/g代谢综合征高血压糖尿病肾病进展脑卒中高尿酸冠心病心力衰竭HUA对靶器官的影响•无症状高尿酸血症：约88%~95%可终生无症状，但可发生特殊型肾小管功能障碍。