得普利麻抑菌配方

得普利麻抑菌配方得普利麻抑菌配方得普利麻抑菌配方得普利麻抑菌配方•得普利麻抑菌配方的理论基础•得普利麻微生物污染的医学研究证据™得普利麻抑菌配方的开发™得普利麻抑菌配方的药代动力学和配伍™含亚硫酸盐的丙泊酚及乳剂的稳定性™得普利麻抑菌配方的优点™得普利麻抑菌配方的安全性™得普利麻在ICU的应用™得普利麻对病人生存率的影响™可能的作用机制得普利麻抑菌配方的理论基础得普利麻抑菌配方的理论基础得普利麻的特性得普利麻的特性得普利麻得普利麻非致热原性含丙泊酚1%或2%静脉内使用含油水乳剂无菌的pH7-8.5感染群感染群•对病人发生术后感染的影响是无法预见的•定义：单中心超过2次感染/发热的报道（排除外源性微生物污染的证据）得普利麻的历史得普利麻的历史•在美国的应用–1989年用于麻醉的诱导和维持–1993年作为镇静剂用于ICU•至1990年，130例报道和16个术后感染群可能与麻醉中应用得普利麻有关–术后发热，败血症以及死亡得普利麻感染的报道得普利麻感染的报道'Diprivan':USAandROWspontaneousreportsofinfection02040608010012014019861987198819891990199119921993199419951996199719981999USAROWUSA和ROW感染的报道得普利麻抑菌配方的理论基础得普利麻抑菌配方的理论基础•医学文献中术后感染病例的报道•与标准得普利麻作为麻醉剂应用的时间相关性•产品处理不当导致意外的外源性微生物污染的观点可能的处理方法可能的处理方法•与临床医生加强交流–致医生的一封信•改变包装–应用预充注射器•配方的改变公司采取的措施公司采取的措施•修改药品使用说明及标签的改变•致信在职医务人员包括麻醉学者、护士、麻醉师以及主管药师给医生建议的效果给医生建议的效果024681012141619861987198819891990199119921993199419951996199719981999USAROWNo.reportsofclustersEducationalcampaign培训行动UpdatedfromHart2000•培训行动仅部分奏效–FDA批准生产有加入合适抑菌添加剂改良得普利麻的配方公司采取的措施公司采取的措施Diprivan:USAandROWspontaneousreportsofclustersof（USA和ROW感染群报道）infection024681012141619861987198819891990199119921993199419951996199719981999USAROWNo.reportsofclustersEducationalcampaign培训行动Diprivan#1intoUSAUpdatedfromHart2000改良配方的效果总结得普利麻配方改变的理论基础总结得普利麻配方改变的理论基础•在美国早期配方和感染有关•采取以下措施–标签改变–无菌技术的培训–配方改变•配方的改变仅仅是为了消除与应用得普利麻有关的感染群的报道得普利麻微生物污染得普利麻微生物污染的医学研究证据的医学研究证据微生物生长的可能性微生物生长的可能性•未开封的产品是经消毒的•高脂质性内容物可能支持细菌生长•外来性污染的来源–麻醉师的误操作–其他人员的误操作–与非消毒物品的接触如注射器、注射连接管–据估计，在正常的临床实践中有6%的可能性被污染Bataietal1999,EuropeanJ.Anaesthesiology16,pp425-440(AN55384)外部污染外部污染•接触皮肤（如麻醉师,技术员）–泰斯乐等人报导麻醉师、技术员经手污染注射器的概率为20%–细菌培养，菌落计数大于100个有意义的细菌污染Tessleretal1993,CanadianJournalofAnaesthesia40(5),abstractA23.(AN28042)外部污染外部污染•10名接受试验的麻醉师用常规操作方式抽取丙泊酚和其他注射药物–不洗手–20%注射器受到污染–经污染的诱导药物导致细菌感染的危险性增加Mageeetal1995,EuropeanJAnaesthesiology12,suppl12,pp41-43(AN37804)外部污染外部污染•贝那特等人历时3年调查7家医院62例术后感染的病人得到以下原因–暴露于室内空气中的异丙酚是引起感染的常见原因–有两家医院给注射器作了细菌培养，即注射器也是引起感染的原因–在使用脂质药物时观察到各种无菌操作的小过失是一个重要原因Bennettetal1995,NewEnglandJournalofMedicine333,pp147-154(AN36136)外部污染外部污染•菲伯回顾美国、法国术后感染事件•美国临床药物中心24例报导–8天内5例是由同一医院、同一麻醉师引起的，且从这一麻醉师的鼻部培养中分离到了短梗霉菌–在14天内13例与同一麻醉护士有关，从其手中分离培养到了短梗霉菌•1989年7月-1995年5月:159例中4例病人死亡Veber1998,Ann.Francaisesd’Anesth.etReanimation,17(10),pp1253-1256(AN52199)外部污染外部污染•对准备使用得普利麻的使用方式调查–一个病人应用一次性注射器–多个病人应用的注射器–一个病人应用的安瓿–多个病人应用的安瓿•多个病人应用的安瓿组经细菌培养明确为污染的占4.9%•得出污染的结论有一个误差来源于厂家的操作规程•一旦发生感染就会增加病人的费用Soong1999,AnaesthesiaandIntensiveCare27(5),pp493-496(AN56157)得普利麻抑菌配方的开发得普利麻抑菌配方的开发得普利麻抑菌配方的开发得普利麻抑菌配方的开发•配方上的考虑•什么是得普利麻抑菌配方?•什么是抑菌配方•药代动力学•相容性配方上的考虑配方上的考虑物理稳定性沉淀乳剂稳定性直接影响间接影响（PH，电解质）化学稳定性添加剂丙泊酚脂质赋型剂抗微生物作用作用光谱PH作用概况油水分离吸收至闭和0.005%依地酸二钠可能的添加剂可能的添加剂•苯甲基乙醇•苯汞基硝酸和乙酸•氯丁醇•氯甲酚•苯酚•偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠•甲酚钠和丙酚钠•依地酸钙钠•依地酸二钠微生物学检测微生物学检测•分别检测以下内容–偏亚硫酸氢钠–亚硫酸钠–甲酚钠和丙酚钠–依地酸钙钠–依地酸二钠•在与原配方相当的不同浓度水平上检测添加剂物理相容性及抑菌性•有些添加剂由于毒性被摒弃–苯甲基乙醇–苯汞基硝酸•以下这些不符合其他标准–氯丁醇–氯甲酚–苯酚–苯汞基乙酸微生物学检测微生物学检测什么是得普利麻抑菌配方什么是得普利麻抑菌配方•它是得普利麻的改良配方，含有0.005%的依地酸二钠•它的出现是由于反映原配方的得普利麻有外源性微生物污染导致的术后感染什么是依地酸二钠什么是依地酸二钠??•强有力的金属螯合剂，特别对钙、镁、锌•不是杀菌剂•不是保存剂•它会减缓细菌生长依地酸二钠是怎样减缓微生物生长的？依地酸二钠是怎样减缓微生物生长的？•二价阳离子对微生物细胞壁的稳定性及其复制是必要的，无论是革兰氏阴性/阳性菌•依地酸二钠与Ca2+,Mg2+,Zn2+结合•影响细胞壁稳定性而抑制其繁殖革兰氏阳性菌细胞壁革兰氏阳性菌细胞壁糖肽胞壁酸细胞壁细胞膜胞壁脂酸革兰氏阳性菌细胞壁革兰氏阳性菌细胞壁孔脂多糖外膜胞浆外空隙细胞膜脂蛋白糖肽括号内的结果是温度从30度升至35度，每毫升增加的菌落数（PH7.5)病原菌S.短梗霉菌C.白色念珠菌P.绿脓杆菌E.大肠杆菌zero2.62.41.93.0log10cfusurvivorsperml每毫升不同时间存活的菌落数24hours7.4(4.8)3.9(1.5)7.2(5.3)8.8(5.8)48hours8.4(5.8)3.7(1.3)8.6(6.7)9.2(6.2)原配方得普利麻的微生物生长情况原配方得普利麻的微生物生长情况AstraZenecadataonfile原配方得普利麻的微生物生长情况柱状图原配方得普利麻的微生物生长情况柱状图S.aureusC.albicansP.aeruginosaE.coli012345678910log10cfusurvivorspermlS.aureusC.albicansP.aeruginosaE.coliZero24hrs48hrsTime(cfupermlincrease30to35oC,pH7.5)短梗霉菌白色念珠菌绿脓杆菌大肠杆菌（括号内的结果是温度从30度升至35度，每毫升增加的菌落数（PH7.5）NI=noincreaseinviablecount病原菌短梗霉菌白色念珠菌绿脓杆菌大肠杆菌zero2.62.31.93.0log10cfusurvivorsperml每毫升不同时间存活的菌落数24hours1.8(NI)1.3(NI)1.3(NI)1.3(NI)48hours1.3(NI)1.3(NI)1.3(NI)1.3(NI)AstraZenecadataonfile含含0.005%0.005%抑菌配方得普利麻的微生物生长情况抑菌配方得普利麻的微生物生长情况含含0.005%0.005%依地酸二钠的得普利麻的依地酸二钠的得普利麻的微生物生长情况柱状图微生物生长情况柱状图S.aureusC.albicansP.aeruginosaE.coli012345678910log10cfusurvivorspermlS.aureusC.albicansP.aeruginosaE.coliZero24hrs48hrsTime(cfupermlincrease30to35oC,pH7.5)NININININI=Noincreaseinviablecountat24and48hrs短梗霉菌白色念珠菌绿脓杆菌大肠杆菌2424小时不同浓度依地酸二钠小时不同浓度依地酸二钠的微生物生长变化情况的微生物生长变化情况依地酸二钠浓度依地酸二钠浓度S.aureusC.albicansP.aeruginosaE.coli0.05NINININI0.025NINININI0.0125NINI0.2NI0.005NINI0.2NI0.00250.50.51.0NI0.0010.30.82.1NI0.004.81.55.35.8Meanlog10cfu/mlincreaseNI=NoIncrease依地酸二钠依地酸二钠•作为得普利麻的添加剂，其最佳浓度是0.005%•其他添加剂由于毒性，对乳剂的副作用或缺乏活性•达到FDA规定的抑制细菌生长的标准–24h内外源性污染比相当的接触污染增加不到10倍Hart2000,EuropeanJournalofAnaesthesiology18,pp71-73(AN58046)依地酸二钠依地酸二钠•得普利麻含小剂量的依地酸二钠（0.005%)•在这种剂量下体外试验证明对20种有关病原菌有抑菌作用•对钙镁水平无影响•其临床疗效同原配方得普利麻Hart2000,EuropeanJournalofAnaesthesiology18,pp71-73(AN58046)Hannallahetal1997,AnaesthesiaandAnalgesia84,SupplabsS433(AN44857)小小结结•在测试的添加剂中只有依地酸二钠符合FDA标准并能减缓细菌生长•得普利麻抑菌配方如果受到污染仍有潜能生长细菌•得普利麻抑菌配方仍需无菌操作•如果操作不当或无菌技术失败的话，麻醉中偶然的外源性微生物污染仍会发生•抑菌配方对微量金属元素的影响–对微量金属元素的影响已有1千例的临床研究•8项病人随机实验•麻醉实施和ICU•共有773病例•评估Ca2+,Mg2+,Zn2+效应–对Ca2+或Mg2+无临床效应的影响在使用说明中提及IntensiveCareMedicineSupplement,2000,Vol26,Supplement4,S397-462ICUICU静脉