环境监测系统XXXX0726

环境监测系统主讲人：　崔强2012年8月E-mail:[e-mail]-2-----2222----主题1.1.1.1.　洁净室污染控制的基本原理主题2.2.2.2.　环境控制和评估的原则主题3.3.3.3.　环境控制方案主要内容-3-----3333----主题1.1.1.1.　洁净室污染控制的基本原理-4-----4444----污染控制科学污染是能够引起产品缺陷的一种具有可测量性的工艺变量。它指任何可能对产品或工艺造成不良影响的原料、物质或者能量。�　广义的污染　污染控制学涉及到多个学科，包括化学、物理学、材料学、微生物学以及其它领域。环境控制是污染控制科学中的一个重要领域。AnneMarieDixon,Drugsandthepharmaceuticalscience-5-----5555----制药工业所谈到的污染保证药品质量，最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。�　实施GMPGMPGMPGMP的目的：　�　ICHICHICHICH对污染的定义　ICHQ7a，在生产、取样、包装、重新包装、贮存、运输过程中，由于化学类、微生物类或外来物质进入或附着在原料、中间体或原料药上，而造成杂质的引入。-6-无菌药品和非无菌药品�　按照药品的卫生学质量要求，可以将药品划分为无菌药品和非无菌药品两类　�　无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等�无菌药品按照生产工艺可分为两类�采用最终灭菌工艺的最终灭菌产品�部分或全部采用无菌生产工艺的非最终灭菌产品-7-----7777----两种生产工艺的比较�最终灭菌工艺�在高洁净环境下进行灌装和密封�通常，产品、容器和密封件的微生物污染水平很低�在密封容器中进行最终灭菌�无菌生产工艺�产品、容器和密封件分别进行灭菌，然后进行灌封�在极高洁净环境下进行灌装和密封�产品在最终容器中不再做进一步的灭菌处理�对各个组成部分的灭菌工艺需要进行严格验证和监控�在灌封前和灌封过程中的操作会带来污染风险-7--8-----8888----两种生产工艺的比较�无菌生产工艺的局限�验证时以污染瓶数衡量无菌保证水平�影响因素多�各类微生物污染都可能导致工艺失败�最终灭菌工艺的优点�赋予产品更高的无菌保证水平�生产中可变因素少，出现偏差的概率低�几乎能杀灭产品中的所有微生物�需要关注的微生物范围集中在具有耐受性的芽孢上面-8--9-----9999----无菌工艺产品无菌保证的主要环节-9-产品的无菌保证非无菌生产过程（控制微生物污染）包装密封性设备材料药液的灭菌原料设备和生产过程生产环境生产时限工艺设计＋人员防护操作模式环境监测与评价无菌生产工艺验证无菌生产过程(防止微生物污染)-10-----10101010----无菌药品的质量保证�无菌药品质量保证的重点是在于对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行控制�无菌工艺的本质�减少或消除以上潜在污染源�无菌药品的质量保证同时需要关注防止差错、混淆和交叉污染-10--11-----11111111----微生物污染的来源BioburdenBioburdenBioburdenBioburden原辅料内包装容器配料用水生产环境制造工艺操作人员-12-----12121212----来自产品和工艺的影响因素－无菌药品产品设备环境设施设计相邻区域季节变化消毒设备设计区域内设备验证产品和物料流人员卫生灭菌确认清洁维修人员操作　及培训储存条件人流-13-----13131313----洁净室污染来源Whyte,W.,Eaton,T:”Microbialriskassessmentinpharmaceuticalcleanrooms”JetteChristensen,2010PDAConference-14-----14141414----洁净状态的维持�洁净状态的维持通常依靠以下几类屏障�光滑洁净的表面�气锁�防护性着装（头罩、护目镜、操作服、脚套、手套）�HVACHVACHVACHVAC系统�除此之外，人员的正确行为和恰当的消毒措施也必不可少-15-----15151515----主题2.2.2.2.　环境控制和评估的原则�　洁净区的定义�　相关术语�　洁净室的类型�　洁净室的性能测试要求�　控制和评估原则-16-----16161616----洁净区的经典定义�　洁净区是一个对空气悬浮粒子浓度进行控制的区域，该区域的建造结构、装备及使用不仅能够截留粒子，而且会尽可能地减少粒子向该区域的介入，并且，可根据需要对该区域的温度、湿度以及压差等参数进行控制�　根据空气悬浮粒子浓度进行划分，计算公式为�　为洁净室制造商和药厂提供相应工程标准注：在ISO14644-1和国标GB50073-2001中的定义基本相同0821.010.DNnC⎟⎟⎠⎞⎜⎜⎝⎛×=-17-ISO14644-1:1999ISO14644-1:1999ISO14644-1:1999ISO14644-1:1999中的洁净室和洁净区的划分级别最大浓度界限（空气悬浮粒子数/m3）0.1μm0.2μm0.3μm0.5μm1μm5μm11022100241043100023710235841000023701020352835100000237001020035208322961000000237000100200352008320293735200083200293083520000832000293009352000008320000293000-18-----18181818----洁净区（室）在制药业中的定义�USP34USP34USP34USP34对洁净区和洁净室的定义�　洁净室（房间）：指空气悬浮粒子水平符合特定卫生级别要求的房间。同时对环境中的微生物浓度也需要进行监控，在每一卫生级别下针对空气、表面及人员卫生均制定相应的微生物学控制标准�　洁净区：指空气悬浮粒子及环境微生物监测项目均符合特定卫生级别要求的区域�　沿用FS209E标准，以大于等于0.5μm空气悬浮粒子最大允许浓度作为划分依据�GB5047-2008GB5047-2008GB5047-2008GB5047-2008对医药洁净室（区）的定义�　空气悬浮粒子和微生物浓度，以及温度、湿度、压力等参数受控的房间或限定空间-19-----19191919----洁净区（室）在制药业中的定义�美国FDAFDAFDAFDA无菌工艺药品cGMPcGMPcGMPcGMP工业指南（2004200420042004年）�　洁净室（房间）：一个通过设计、维护及控制手段达到防止发生药品微粒和微生物污染的房间。这类房间应能稳定地保持适当的空气洁净级别�　洁净区：具有确定微粒及微生物洁净度标准的区域注：在该指南中，空气级别的划分是同时依据于空气悬浮粒子数据和空气微生物数据的-20-----20202020----洁净区（室）在制药业中的定义�ECGMPECGMPECGMPECGMP对洁净区的定义�　洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构和使用应能减少该区域内污染物的引入、产生和滞留�国家新版GMPGMPGMPGMP（2010201020102010年修订）对洁净区的定义�　与ECGMP的定义接近�　洁净区：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应能减少该区域内污染物的引入、产生和滞留-21-----21212121----洁净室和洁净设备的无菌完整性谱图ISPE-CCIPETrainingmodule-22-----22222222----不同的气流流型示意图SARAHEPAFILTERSSARARAHEPAFILTERS水平单向流垂直单向流-23-----23232323----不同的气流流型示意图乱流：又名非单向流。混和流：单向流和非单向流组合的气流。乱流混和流RARAHEPAHEPAHEPASASARARAHEPAHEPA-24-----24242424----传统的开放式洁净室工作原理ISPE-CCIPETrainingmodule-25-----25252525----最低要求的开放式洁净室工作原理ISPE-CCIPETrainingmodule-26-----26262626----隔离器（IsolatorIsolatorIsolatorIsolator）的工作原理ISPE-CCIPETrainingmodule-27-----27272727----限制进出隔离系统（RABSRABSRABSRABS）�限制进出隔离系统（RestrictedAccessBarrierSystemRestrictedAccessBarrierSystemRestrictedAccessBarrierSystemRestrictedAccessBarrierSystem）�　背景房间BBBB级�　关键区域为AAAA级（ISO5ISO5ISO5ISO5），操作者通过手套箱进行操作�　玻璃或聚碳酸酯材料　　　�　手套孔、传递系统和传递门�　门的互锁�　HEPAHEPAHEPAHEPA安装在门的上方。使用洁净室送风，或RABSRABSRABSRABS单独送风-28-----28282828----洁净室性能测试要求�　规定性测试�空气洁净度测试�静压差测试�风速或风量测试-29-----29292929----洁净室性能测试要求�　选择性测试�过滤器检漏�气流流型�自净时间�污染泄漏�温度�相对湿度�噪声�照度-30-----30303030----环境控制和评估的原则�　环境控制的实现依赖于–　合理的厂房设计及维护–　对区域进出通道的有效控制–　物料和设备的质量保证–　经验证的清洁////消毒规程–　可靠的工艺控制–　良好的日常维护性管理–　有效的培训、人员考核////资质确认及评估计划–　文件管理系统　-31-监控的基本要素�　数据的采集方式应符合GMPGMPGMPGMP的要求�　环境监测管理人员的要求–　科学知识、培训、资质�　基本要素1111　清洗、清洁和消毒2222　取样位点的选择3333　取样频率4444　警戒和纠偏限度5555　数据管理6666　分离菌的鉴别7777　调查////纠偏措施8888　文件-32-----32323232----1111　清洗、清洁和消毒�　执行清洁和消毒程序是厂房控制的重要组成部分�　环境监测数据可用于评价这些程序的有效性�　消毒剂的选择–　接触时间–　拟杀灭的微生物种类–　效力确认–　毒性–　残留–　使用方法-33-----33333333----2222　取样位点的选择�　取样点的设置原则–取决于洁净室的设计和生产流程–易导致产品受到污染的位置–可以靠近但不要接触产品-34-----34343434----2222　取样位点的选择�选择日常监测点时应考虑如下因素–发生微生物污染后最可能对产品质量造成不良影响的地点–生产过程中最容易出现微生物繁殖的地点–统计学设计或根据网格分布法？在常规监测中，有一些点需要轮流取样吗？–哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖////接触或最难奏效的部位？–什么活动会导致污染的扩散？–在某位点进行取样操作所造成的干扰，是否会使测试数据失真或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？-35-----35353535----3333　取样频率�取样频率的确定取决于多种因素–生产工艺或产品的类型、设施////工艺的设计、人员干预–后续最终灭菌、环境监测历史数据�取样频率的调整–生产操作、药典要求、微生物趋势发生变化–添加新设备、附近房间或公用系统的改造�所选择的取样频率应有助于发现系统潜在的缺陷-36-----36363636----4444　警戒和纠偏限度�纠偏限度的确定–法规指南，历史数据�建议设置警戒限度�警戒////纠偏限度属于保护性措施–指示潜在或实际偏离情