GMP证书延续及取样、验证与确认征求意见稿培训

GMP法律、法规培训总工办2014年3月GMP证书延续相关事宜及GMP部分征求意见稿的培训——98版GMP时间结点及证书延续的要求——关于取样、确认与验证等征求意见稿关于实施2010版GMP的相关事宜的公告•关于98版GMP时间结点要求：•自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间，均应符合2010版GMP要求。•现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到2010版GMP要求。•其他类别药品的生产应在2015年12月31日前达到2010版GMP要求。关于实施2010版GMP的相关事宜的公告•关于GMP证书效期满尚未达到2010版GMP要求的规定：•药品生产企业应建立和完善企业质量管理体系，建立和更新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行，组织开展企业员工培训。截止到2013年12月31日前应完成。•原GMP证书效期满的前六个月，按照98版GMP的要求自查，并将自查结果报送所在地省局。省局应对企业自查情况开展监督检查。关于GMP证书延续的有关事宜的通知符合要求可以将GMP证书延续到2010版GMP要求的时间结点。对于符合原认证范围的，省局将出具书面意见，延续其证书有效期。证书延续通知将在省局网站上公开，国家局网站上发布。不符合要求的由省局监督整改，整改期间收回GMP证书，停止生产。省局关于2010版GMP实施工作的安排•省局负责疫苗、注射剂、无菌原料药等无菌药品的《药品GMP证书》延期监督检查•其他非无菌制剂和原料药《药品GMP证书》延期监督检查由企业所在市（州）局负责•药品生产企业将部分车间分立，成立独立药品生产企业的，按照《药品生产监督管理办法》第六条按新开办药品生产企业办理，不在《药品GMP证书》申请延期范围之内。国家局关于认证检查有关事宜的通知一、合理解决改造过程中新旧车间的生产衔接问题：•对药品GMP改造过程中药品品种生产地址即将发生变更，但药品批准文号归属没有改变的新建车间，可受理企业药品GMP认证申请，并进行认证现场检查。符合要求的，待药品品种注册补充申请生产地址变更后发给《药品GMP证书》。药品生产企业要切实做好新旧车间的生产衔接工作，不得出现新旧车间同时生产或产品无法溯源的情况。国家局关于认证检查有关事宜的通知二、做好药品注册生产现场检查与药品GMP认证的衔接工作•在新药及按新药程序申报的药品注册过程中，企业申请注册生产现场检查时，可同时申请药品GMP认证，注册生产现场检查与药品GMP认证现场检查可同时进行。药品GMP认证由总局负责组织实施的，由总局药品认证管理中心合并检查；药品GMP认证由省局负责组织实施的，由总局药品认证管理中心组织省局联合进行合并检查。合并检查须同时满足上述两项检查的要求，符合要求的，在企业取得该品种药品批准文号后，按程序发给《药品GMP证书》。取样征求意见稿•此意见稿总共分为九章三十六条。九章分别是：•范围（1条）、原则（2-4条）、取样设施（5-8条）、取样器具（9-11条）、取样人员和防护（12-15条）、文件（16-20条）、取样操作（21-32条）、取样的容器、贮存和留样（33-36条）、术语（3个）。取样征求意见稿•第一章范围•第一条本附录适用于药品生产所涉及的物料、中间产品和成品的取样操作。•第二章原则•第二条药品生产过程的取样是指为一特定目的，自某一总体（物料、中间产品、成品）中抽取样品的操作。取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料相适应。应有书面的取样规程。取样应使用适当的设备与工具按取样规程操作。•第三条应制定有效措施防止污染物料、中间产品、成品和抽取的样品，并防止物料、中间产品、成品和抽取的样品之间发生交叉污染。•第四条取样操作要保证样品的代表性。所取样品不得重新放回到原容器中。取样征求意见稿•第三章取样设施•第五条取样设施应能：•取样区的空气洁净度级别应不低于被取样物料所使用的条件，以预防因敞口而由环境、人员等造成的污染；•应能预防因敞口操作与其它物料、产品和环境造成交叉污染；•在取样过程中保护取样人员；•方便取样操作。•第六条β-内酰胺类、性激素类药品、高活性、高毒性、高致敏性药品等特殊性质的药品的取样设施，应符合本规范的生产设施要求。•第七条物料取样应尽可能在专用取样间中进行，要求自生产线上取样的除外。取样间使用应有记录，按顺序记录各取样区内所取样的所有物料，记录的内容至少应包括取样日期、品名、批号、取样人。•第八条取样设施的管理应参照本规范生产区域的管理要求，每种物料取样后应对取样操作区进行清洁，并有取样区的清洁记录，以防止污染和交叉污染。取样征求意见稿•第四章取样器具•第九条取样辅助工具包括：包装开启工具、除尘设备、重新封口包装的材料。必要时，取样前应清洁待取样的包装。•第十条各种移液管、小杯、烧杯、长勺、漏斗都可用来取低粘度的液体，应避免使用玻璃器皿。高粘度的液体可用适宜的惰性材料制成的取样杆，粉末状与粒状固体可用刮铲、勺子、取样钎取样。只有在绝对必需时才进行无菌药品的取样并且必须在无菌条件下进行以保证药品的无菌状态。•第十一条所有工具和设备应由惰性材料制成且能保持洁净。使用后或使用前，应充分清洗，并用水或适当的溶剂淋洗，干燥，并应储藏在清洁的环境里。取样人员针对每一物料需带相应的清洁设备。所有工具和设备的清洁规程都必须有书面规定，并有记录。应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的。取样征求意见稿•第五章取样人员和防护•第十二条取样人员应经过充分的取样操作培训，并充分掌握物料的知识，以便能有效、安全地工作。培训应记录在个人的培训档案中。•第十三条对于无菌物料、中间产品、成品的取样人员应进行相应的培训，以预防因取样产生的污染。•第十四条取样时应穿着符合相应防护要求的服装，预防污染物料、中间产品和成品，并预防取样人员因物料、中间产品和成品受到伤害。•第十五条取样人员对有污染、掺假或擅自改变的迹象必须保持警惕。任何可疑迹象均应详细记录在取样记录上。取样征求意见稿•第六章文件•第十六条应有取样的书面操作规程。规程至少包含取样方法、所用器具、样品量、分样的方法、存放样品容器的类型和状态、样品容器的标识、取样注意事项（尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项）、贮存条件、取样器具的清洁方法和贮存要求、剩余物料的再包装方式。•第十七条对于物料一般采用简单随机取样原则。对于中间产品和成品除要考虑随机取样原则外，还要关注在生产过程中的偏差和风险，应抽取可能存在缺陷的产品进行检验。•第十八条应填写取样记录，记录中至少应包括品名、批号、规格、总件数、取样件数、取样编号、取样量、分样量、取样地点、取样人、取样日期等内容。•第十九条取样后应在取样的容器外包装上贴上取样标识，表明对该件容器进行了取样操作。•第二十条盛装样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，至少应注明样品名称、批号、被取样包装容器编号、取样日期、取样人等内容。取样征求意见稿•第七章取样操作•第二十一条一般原辅料的取样•若一次接收的同一批号物料是均匀的，则可从此批物料的任一部分进行取样。若物料不具有物理均匀性，则需要使用特殊的取样工具取出有代表性的样品。•可根据物料的处置过程和生产步骤等信息，采用经过验证的程序，在取样前，恢复物料的均匀性。•取样件数可按照YY/T0188.1-1995《药品检验操作规程第1部分药品检验操作通则》4.1.2.1的要求进行计算取样。取样征求意见稿•第二十二条无菌物料的取样•无菌物料的取样应充分考虑取样对于物料的影响，取样过程应严格遵循无菌操作的要求进行，取样人员应进行严格的培训，取样件数可按照《中国药典》附录中的无菌检查法中批出厂产品最少检验数量的要求进行计算取样。•在对供应商充分审计的基础上，可要求供应商在分装时每件留取适当数量的样品置于无菌的与物料包装相同材质的小容器中，标识清楚，并置于同一外包装中，方便物料接受方进行取样检验，以减少取样对物料污染的风险。取样征求意见稿•第二十三条血浆的取样操作应按照《中国药典》三部“血液制品原料血浆管理规程”的要求对每袋血浆进行取样检验。•第二十四条中药材、中药饮片的取样人员应进行药材鉴定培训，以便在取样时能发现可能存在的质量问题，药材的取样操作应按照《中国药典》一部附录“中药材取样法”的要求进行，在取样时应充分考虑中药材的不均一性。•第二十五条取样后应分别进行外观检查，必要时进行鉴别检查。若每个样品的结果一致，则可将其合并为一份样品，并分装为检验样品、留样样品，检验样品作为实验室全检样品。取样征求意见稿•第二十六条为避免印刷包装材料取样时存在混淆的风险，每次只能对一种印刷包装材料取样，所取印刷包装材料的样品不能再放回原包装中。样品必须有足够的保护措施和标识，以防混淆或破损。•第二十七条应考虑到一次接收的一批包装材料的不均匀性，因此，至少要采用随机取样方法，以发现可能存在的缺陷。取样件数可参考GB/T2828.1-2003《计数抽样检验程序第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划》的要求计算取样。•第二十八条中间产品的取样应能够及时准确反应生产情况，在线取样时应充分考虑工艺和设备对样品的影响，选择相应的生产时段和取样位置进行取样操作；非在线取样，取样件数可按照YY/T0188.1-1995《药品检验操作规程第1部分药品检验操作通则》4.1.2.2的要求进行计算取样。取样征求意见稿•第二十九条成品的取样应考虑生产过程中的偏差和风险。对于无菌药品的无菌检查样品的取样，应按照本规范无菌药品附录第八十条的规定，结合《中国药典》二部附录无菌检查法批出厂产品最少检验数量的要求进行取样。•第三十条放射性药品的取样操作可根据生产产品的实际情况进行，并采取相应的防护措施。•第三十一条物料、中间产品、成品标准中有特定取样要求的，应按标准要求执行。•第三十二条取样数量应能够满足本规范中检验、复试及留样的要求取样征求意见稿•第八章样品的容器、贮存和留样•第三十三条样品的容器应能够预防环境污染、微生物污染、热原等污染，样品容器不得与样品发生反应或引起污染，并根据样品的贮存要求，能避光、隔绝空气与湿气，以防止样品出现较原包装更易降解、潮解、吸湿、挥发等变化情况。样品容器一般应密封，最好有防止随意开启的装置。•第三十四条样品的贮存条件应与相应的物料、中间产品、成品的贮存条件一致，实验室应有样品贮存的区域和相应的设备。•第三十五条工艺用水取样操作应与正常生产操作一致，取样后应及时进行检验，以防止质量发生变化。•第三十六条取样后样品的留样应按照本规范的有关要求进行。取样征求意见稿•第九章术语•1、样品•取自一个批并且提供有关该批的信息的一个或一组产品。•2、简单随机取样•从包含N个抽样单元的总体中按不放回抽样抽取n个单元，若任何n个单元被抽出的概率都相等，也即等于1/（Nn），则称这种取样方法为简单随机取样。•注：简单随机抽样可以用以下的逐个抽取单元的方法进行；第一个样本单元从总体中所有N个抽样单元中随机抽取，第二个样本单元从剩下的N-1个抽样单元中随机抽取，一次类推。•3、具有代表性的样品•根据一个抽样方案，该方案可以确保抽取的样品按比例地代表同一批次总体的不同部分或一个非均匀样品总体的不同属性，这样的样品就是具有代表性的样品。确认与验证征求意见稿•总共七章三十九条第一章范围1、本附录适用于《药品生产质量管理规范》中涉及的所有确认与验证活动。第二章原则2、为证明对具体操作关键方面的有效控制，应该进行相应的确认或验证工作。确认或验证的范围和程度应当进行风险评估来确定。应持续评估确认和验证的状态。确认与验证征求意见稿第三章验证计划3、所有的确认与验证活动都应事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。4、验证总计划应包含以下信息：①确认与验证的管理要求；②确认与验证活动的组织机构；③待确认或验证项目的概述；④文件格式，包括确认或验证方案和报告的格式；⑤计划和日程安排；⑥变更控制；⑦所引用的文件、文献。