抗生素临床合理应用(杭州培训刘进)

抗菌药物的临床合理应用浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘进一、抗菌药物临床应用基本原则(一)诊断为细菌、衣原体、支原体、立克次体、真菌等所致的感染性疾病时方有指征应用抗菌药物。包括临床初步诊断和病原学诊断。住院病人抗菌药物使用率，三级医院力争控制在65%以下，二级医院力争控制在50%以下。(二)力求做到有样必采，住院病人有样可采送检率力争达到60%以上，并及时送病原学检查及药敏试验，以期获得用药的科学依据。(三)一般先进行经验治疗，一旦获得培养结果则进行目标治疗。半定量细菌培养法——四区划种++++++++++半定量培养结果的临床意义半定量（致病菌或条件致病菌浓度）相对定量(CFU/ml)临床意义+≤104±多为污染菌++≈105污染菌可能性大，重复培养1+：污染菌2+：难以确定3+：感染菌+++≈106感染菌可能性大，重复培养：2+～3+：感染菌++++≥107±多为感染菌(四)临床医生在使用抗菌药物时，应严格掌握抗菌药物的适应症、毒副反应和给药剂量、用法，制订个体化的给药方案。特殊情况下的抗菌药应用肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用放心用，按原治疗剂量阿齐霉素、氯霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、头孢哌酮、两性霉素B、莫西沙星、伏立康唑片、伊曲康唑口服液、卡泊芬净可选用，轻中度肾功能减退时无须减量，重度减退时减少剂量红霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢曲松、SMZ+TMP*、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑、利奈唑烷小心用，轻中重肾功能减退时均需减量应用青霉素、替卡西林、阿洛西林、庆大霉素、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢呋辛、头孢西丁、头孢唑肟、头孢孟多、头孢噻肟、头孢他啶、拉氧头孢、氨曲南、头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、厄他倍南、阿昔洛韦、不宜用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用氨基糖苷类、万古霉素、替考拉宁、氟胞嘧啶氟康唑、利巴韦林、更昔洛韦、伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液不能用：四环素类、呋喃妥因、萘啶酸肝功能减退时抗菌药物的应用妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免权衡利弊后慎用妊娠期均可应用TMP磺胺药四环素氨基糖苷类青霉素类甲硝唑氯霉素红霉素酯化物异烟肼头孢菌素类乙胺嘧啶氨基苷类氟胞嘧啶其他β内酰胺类利福平喹诺酮类氟康唑磷霉素金刚烷胺万古(去甲万古)异烟肼磺胺药+TMP呋喃妥因阿糖腺苷妊娠期患者抗菌药物的选用抗菌药物对乳儿的潜在不良反应潜在不良反应抗生素过敏反应Β内酰胺类，磺胺药肠道菌群改变(腹泻)全部抗生素，尤其在乳儿中生物利用度低者骨髓抑制氯霉素肠蠕动增加大环内酯类假膜性结肠炎克林霉素听力减退氨基糖苷类乳齿黄染，牙釉质损害四环素类核黄疸、溶血性贫血(G-b-PD缺乏者)磺胺药(五)联合：一般细菌的单一感染不主张联合用药，下述情况才考虑联合用药：非发酵菌感染；经验性治疗；混合感染、复数菌感染；单一用药不能有效控制的重症感染（败血症、心内膜炎）需长期治疗易产生耐药的感染（结核病）(六)更换：一般感染患者用药72小时(重症感染48小时)后，可根据临床反应或临床微生物检查结果，决定是否需要更换所用抗菌药物。(七)疗程：一般感染待体温、症状体征及实验室检查明显好转或恢复正常后再继续用药3~4h，共为7~8天；扁桃体炎10天；非发酵菌、严重感染和特殊感染14～21天；肺脓肿28～42天；感染性心内膜炎4~6周或更长；伤寒在热退后至少继续用药7~10天。预防用抗生素的正确使用1.无菌手术术前应用：1次，在麻醉诱导时使用2.肿瘤或化疗后：WBC＜2×109/L3.老年患者脑血管病后，排痰不畅或神志不清、昏迷4.器官移植前后5.自身免疫病用大剂量糖皮质激素冲击治疗二．抗菌药物预防性使用原则下述情况不常规应用抗菌药物来预防感染病毒性疾病（普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、水痘等）伴发热者、昏迷、休克、心衰、免疫抑制剂应用等。2、围手术期预防用药方法（1）给药方法：术前0.5-2小时内（通常在麻醉诱导期）使用抗菌药物一次，静脉推注或快速滴注（20-30min内滴完），以保证在发生污染前血清和组织中的抗生素达到有效药物浓度（MIC90），如手术超过3小时或失血量大于1500ml，术中追加一次（长半衰期抗生素头孢曲松不需追加剂量）。总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。（2）预防用抗生素的选择：常见手术预防用抗菌药物表〔2009〕38号手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）机体药物病原菌关系病原微生物抗菌药物抗菌作用耐药性机体抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制•1.阻断细胞壁的合成3.损伤细胞浆膜影响通透性如多粘菌素•如β内酰胺类、万古霉素、磷霉素•••••••5.阻断RNA2.阻断蛋白合成•DNA的合成4.影响叶酸代谢如氨基糖苷类、四环•喹诺酮类、利福平如磺胺类、异烟肼、素、红霉素和氯霉素•氟胞嘧啶••药代/药效动力学（PK/PD）特点浓度依赖性强持续效应氨基糖苷类喹诺酮类每天1次给药时间依赖性弱持续效应青霉素类每天多次给药头孢菌素类其他β-内酰胺类时间依赖性强持续效应阿齐霉素每天1~2次给药万古霉素细菌的主要耐药机制•透性降低•OrpD2•LPS•主动外排•MexAB-MefX•MexCD-MexY•MexEF-TolA•NfxC•NalA•水解酶•头孢菌素酶•碳青霉烯酶•AME•AAC(6’)-Ib-cr•……•靶点突变•头孢菌素酶•氨基糖苷类•FQ•……当前的主要耐药菌（1）耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSCon）感染率增高（2）耐青霉素和/或耐大环内酯类肺炎链球菌（PRSP）（3）耐万古霉素的场球菌（VRE）（4）产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科细菌（5）多耐药细菌（MDR）：非发酵菌（6）泛耐药细菌（PDR）：非发酵菌、少数肠杆菌科细菌三、β内酰胺类青霉素类特点繁殖期杀菌剂，杀菌作用强，对敏感菌感染疗效肯定。水溶性好，组织分布广，大剂量CSF浓度高。毒性低。价廉。过敏反应率高。1.青霉素类溶血性链球菌肺炎链球菌草绿色链球菌肠球菌消化球菌消化链球菌等白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等2.耐酶青霉素苯唑西林、氯唑西林等用于产青霉素酶的葡萄球菌感染3.广谱青霉素药理特点（1）氨苄西林、阿莫西林对革兰阳性球菌：上述各类链球菌部分革兰阴性杆菌：流感杆菌沙门菌属大肠埃希菌（耐药株85%）（2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林铜绿假单胞菌肠杆菌科细菌革兰阳性球菌青霉素类应用注意事项1．无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史、其他药物过敏史及过敏性疾病史，并须先做青霉素皮肤试验。2．过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人注射肾上腺素，并给予吸氧、应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。3．全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。4．青霉素不用于鞘内注射。5．青霉素钾盐不可快速静脉注射。6．本类药物在碱性溶液中易失活。2.头孢菌素类第一代头孢菌素特点：▪主要适用于MSSA、溶血性链球菌和肺链所致的感染；▪亦可用于流感、奇异、大肠敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。▪头孢唑林常用于预防手术后切口感染。▪对β-内酰胺酶（Ⅱb）稳定性差；不易进入CSF，有一定的肾毒性。头孢氨苄（Ⅳ）头孢唑林（Ⅴ）头孢拉定（Ⅵ）BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌BushⅡa青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠Ⅱb广谱酶质粒TEM-1、2大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29大肠杆菌克雷白菌（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌Ⅱbr耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶TEM-44、45Ⅱf碳青霉烯酶染色体IMI-1、NMC-A肠杆菌属假单胞菌Sme-1粘质沙雷菌BushⅢ金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌BushⅣ青霉素酶染色体Zinc-Lam洋葱假单胞菌第二代头孢菌素特点：▪主要用于MSSA、链球菌属、肺链等G+球菌，以及流感、大肠、奇异杆菌等敏感株所致敏呼吸、尿路、腹腔和中枢感染感染。▪用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用。▪对β内酰胺酶（Ⅱb）比第一代稳定。▪肾毒性第一代低。▪部分品种可穿透进入炎症CSF中。头孢克罗头孢呋新尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗，也用于手术前预防用药。头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致单纯性淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠肛门感染。头孢丙烯头孢美唑抗菌活性较强，骨和软组织浓度高，对部分ESBLs稳定，很强抗厌氧菌作用。头孢西丁同头孢美唑头霉素类品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等药理特点：1.抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同；2.对肠杆菌科ESBLs株有效；3.对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效；4.对铜绿假单胞菌耐药；5.适宜于外科，妇产科手术预防用药。第三代头孢菌素特点：▪适用于敏感肠杆菌科等G－杆菌所致严重感染等。▪治疗腹腔、盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用。▪本类药物对化链、肺链、MSSA所致的各种感染亦有效，但并非首选用药。▪头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。▪对β-内酰胺酶（Ⅱb）高度稳定，对ESBLs不稳定。▪基本无肾毒性。▪部分品种可通过BBB。BushⅠ头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌BushⅡa青霉素酶质粒PC1G+球菌（金葡菌）极少见于大肠Ⅱb广谱酶质粒TEM-1、2大肠克雷白嗜血杆菌（ROB-1）SHV-1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌Ⅱbe超广谱酶质粒TEM-3~29大肠杆菌克雷白菌（ESBLS）SHV-2~6铜绿假单胞菌（PER-1）CTX-M染色体KI、PER-1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌Ⅱbr耐酶抑制剂染色体TEM-30~41大肠杆菌广谱酶TEM-44、45Ⅱf碳青霉烯酶染色体IMI-1、NMC-A肠杆菌属假单胞菌Sme-1粘质沙雷菌BushⅢ金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP-1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌BushⅣ青霉素酶染色体Zinc-Lam洋葱假单胞菌头孢噻肟,头孢三嗪，头孢哌酮,头孢他啶肠杆菌科绿脓耐酶排泄其它头孢噻肟＋＋＋＋＋耐肾肝内代谢头孢哌酮＋＋＋＋＋不耐肝胆出血倾向头孢曲松＋＋－＋＋＋＋＋耐肝胆半减期长CSF高头孢他啶＋＋＋＋＋＋耐肝免疫缺陷者感染口服三代头孢菌素头孢地尼Cefdinir头孢布烯Cefibuten头孢特仑酯CefteramPivoxil头孢妥仑匹酯CefditorenPivoxil头孢克肟Cefixime头孢泊肟酯CefpodoximeProxetil第三代口服头孢菌素主要用于治疗敏