咳嗽变异性哮喘(CVA)

咳嗽变异性哮喘（CVA）王华1945•CVA是一种特殊类型的哮喘•咳嗽是其唯一或主要临床表现•无明显喘息、气促等典型哮喘症状•有气道高反应性（AHR）咳嗽变异性哮喘（CVA）•主要表现为刺激性干咳•通常咳嗽比较剧烈•夜间咳嗽为其重要特征•感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽CVA的临床表现哮喘时咳嗽发生机制1.支气管痉挛：刺激信号通过平滑肌中牵张传入纤维引起平滑肌痉挛使气管腔狭窄。当PEF预计值下降超过20%即可发生咳嗽。β2激动剂、白三烯受体拮抗剂可缓解咳嗽哮喘时咳嗽发生机制2.炎症介质:气道慢性炎症，炎症细胞活化、产生、分泌、释放多种炎症介质(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽；3.气道高反应:气道上皮损伤、脱落，使无髓鞘传入神经c纤维裸露释放神经肽，使轴索反射对刺激异常敏感；以上两者用ICS及LTRA均有良好控制作用•慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽•支气管激发试验阳性或最大呼气流量（PEF）昼夜变异率20%•支气管舒张剂治疗有效•排除其他原因引起的慢性咳嗽CVA的诊断标准咳嗽的诊断与治疗指南(2009版).中华结核和呼吸杂志2009年6月第32卷第6期Slide7CVA在我国慢性咳嗽中约占1/31.练睿,等.咳嗽变异性哮喘的诊治进展.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):218-20.2.WeiW,etal.Comparisonofcausedistributionbetweenelderlyandnon-elderlypatientswithchroniccough.Respiration.2009;77:259-64.3.刘国梁,等.“不明原因慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析.中华结核和呼吸杂志.2009;32(6):422-5.•咳嗽变异性哮喘（coughvariantasthma，CVA）是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的哮喘1•CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占1/32,3†数据来源于一项2005-2009年卫生部中日友好医院针对门诊或住院103例不明原因慢性咳嗽患者的调查研究，目的是进一步明确慢性咳嗽病因构成及临床特征，为经验性诊治慢性咳嗽提供依据。研究遵循我国的慢性咳嗽病因诊断流程，在询问病史和查体的基础上，进行常规肺通气功能测定和支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、X线或CT等检查，根据榆查结果和治疗后反应，最后确立病因诊断。慢性咳嗽患者中CVA比例2*3†60岁41.5%≥60岁34.6%(P=0.37)•数据来源于一项上海同济医院呼吸科为期1.5年针对2989例患者的调查研究，其中287例患者存在慢性咳嗽持续8周并纳入分析。依据年龄将患者分为2组：年龄≥60岁为老年组(n=104)，其余为非老年组(n=183)。慢性咳嗽病因的诊断标准来自ACCP等指南，并根据诊断流程逐步评估。其目的是调查老年人慢性咳嗽的病因分布并与非老年人作比较。Slide9加强认识，帮助正确鉴别CVACVAUACS/PNDSEBGERCAC慢性咳嗽特点•刺激性干咳，较剧烈•夜间咳嗽为主•咳嗽、咳痰，伴鼻塞、鼻腔分泌物增加等•刺激性干咳或伴少量白黏痰•白天或夜间咳嗽•干咳或咳少量白黏痰•白天咳嗽为主•刺激性干咳，多阵发性•白天或夜间咳嗽伴随症状鼻、鼻窦、咽、喉部等不适烧心、反酸、嗳气等咽喉发痒咳嗽的诱发或加重因素感冒、冷空气、灰尘、油烟等与鼻部、咽喉部疾病相关油烟、灰尘、异味或冷空气进食酸性、油腻食物油烟、灰尘、冷空气、讲话等气道高反应性(+)(-)(-)相关辅助检查及诊断依据肺功能检查：•支气管激发试验(+)•呼气峰流速日间变异率20%•支气管舒张试验(+)局部影像学检查变应原检查痰细胞学检查：•嗜酸粒细胞比例≥2.5%X线胸片(-)肺通气功能(-)24h食管PH值监测：•Demeester积分≥12.70，和(或)SAP≥75%食管阻抗检测或胆汁反流监测肺通气功能(-)具有下列指征之一：•有过敏性疾病史或过敏物质接触史•变应原皮试(+)•血清总IgE或特异性IgE增高•咳嗽敏感性检查增高其他诊断依据•支气管舒张剂治疗有效针对基础疾病治疗能有效缓解咳嗽•排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病•口服或吸入糖皮质激素有效•抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失•CVA与其他常见慢性咳嗽病因的鉴别诊断5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版).中华结核和呼吸杂志,2009;32:407-13.UACS/PNDS=上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征，EB=嗜酸粒细胞性支气管炎，GERC=胃食管反流性咳嗽，AC=变应性咳嗽抑制激素敏感炎症介质(如细胞因子)白三烯受体拮抗剂糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合共同影响气道的炎症过程SampsonDZ.ClinExpAllergy1999;29:1449–1453BarnesPJ.AmJRespirCritCareMed1996;154:S21–S27ClaessonHE,etal.JInternMed1999;245:205–227PriceDBetalThorax2003;58:211–216吸入型糖皮质激素阻断白三烯半胱氨酰白三烯激素敏感炎症介质(如细胞因子)每天吸入糖皮质激素的剂量:1444µg933µgPavordIDetal.AmJRespirCritCareMed1999;160:1905-190902468101214对照组所有哮喘患者持续哮喘患者哮喘急性发作48小时内P0.02*P0.05*P0.02**与正常对照组比较即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯痰液中白三烯浓度（pg/ml)孟鲁司特安慰剂痰中嗜酸粒细胞（%）白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘的气道炎症PalmqvistM,etal.Allergy2005:60:65–70氟替卡松P=0.02P=0.031009080706050403020100•研究人群：22例特发性咳嗽20例嗜酸性支气管炎（EB）/咳嗽变异性哮喘（CVA）20例非哮喘性慢性咳嗽18例正常人群•检测指标：诱导痰上清液中的组胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素D2和E2、IL-8浓度、细胞计数慢性咳嗽患者气道各种炎症介质水平升高痰中白三烯浓度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯浓度高于正常人群，其中在CVA/EB患者中尤为显著慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加BirringSSetal.AmJReapirCritCareMed,2004;169:15-191.15.32.21.30123456正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽p0.01痰中嗜酸粒细胞(%)CVA/EB患者嗜酸粒细胞水平高于正常人群BirringSSetal.AmJReapirCritCareMed,2004;169:15-190.34.20.300.40.81.21.62.02.42.83.23.64.0CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高4.4正常0.3p0.001白三烯对嗜酸粒细胞的募集作用WilliamBusseandMonicaKraft.Chest2005;127;1312-1326LTD4能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行细胞黏附分子表达细胞趋化性固有表达随机移行LTD4刺激移行MAC1平均荧光度pp0.01LTD4刺激表达020406080100120140020406080100120140p0.001嗜酸粒细胞计数白三烯与其它炎症介质的相互作用半胱胺酰白三烯CysLTs细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等)•细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成DahlenSE.EuroJPharm2006;533:40-56M.Peters-Golden,etal.ClinicalandExperimentalAllergy2006;36:689–703半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成Slide18各国指南均推荐LTRA(白三烯受体拮抗)作为CVA单独或联合治疗之选我国咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)5：•CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同•有报道LTRA治疗CVA有效，但观察例数较少2006美国胸科医师协会(ACCP)咳嗽指南4：•推荐初始治疗应给予标准平喘方案；LTRA治疗CVA疗效明显，经LRTA治疗可更为有效地调节气道上皮咳嗽感受器的炎症环境；•对于ICS与支气管舒张剂疗效不佳的难治性患者，排除患者依从性不佳或其它原因后，建议在使用全身激素前先考虑加用LTRA。2006美国2006英国2006英国咳嗽指南8：•已有报道证实LTRA用于治疗CVA可缓解咳嗽•推荐在第3阶段，证据支持应用LTRA的方案4.DicpinigaitisPV.Chroniccoughduetoasthma:ACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelines.Chest.2006;129:75S-79S.5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版).中华结核和呼吸杂志,2009;32:407-13.7.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志.2008;31:177-185.8.MoriceAH,etal.Recommendationsforthemanagementofcoughinadults.Thorax.2006;61(suppl1):i1-24.2008中国2009中国我国2008年支气管哮喘防治指南7：•常用控制药物包括LTRA；•除ICS外，LTRA是唯一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗和中重度哮喘的联合治疗用药Slide1913.何智敏,等.白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用.南方医科大学学报.2009;29(4):694-6.国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示：数据来源于国内一项随机对照临床研究，目的是探讨白三烯受体拮抗剂对CVA的控制预防作用。入组132例确诊的CVA患者，分为治疗组64例（孟鲁司特钠10mgqN，联合盐酸丙卡特罗25μgbid），对照组68例（仅予盐酸丙卡特罗25μgbid）。两组治疗时间均为4周。患者每天填写病情日记卡，包括咳嗽的症状得分、每天服药情况以及不良反应。患者每周回院复诊，两组治疗时间4周后停药，随访6月，观察复发率。孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著降低CVA患者日间、夜间咳嗽评分日间咳嗽评分夜间咳嗽评分P0.05P0.01P0.05P0.01(孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗)(盐酸丙卡特罗)Slide2013.何智敏,等.白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用.南方医科大学学报.2009;29(4):694-6.国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示：孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗显著缩短CVA急性期症状缓解时间，并显著降低6个月内复发率P0.05•CVA患者急性发作期临床症状缓解时间P0.05•CVA患者6个月内复发率阿斯美药理作用止咳平喘抗炎祛痰1氨茶碱（25mg）2盐酸甲氧那明（12.5mg）3那可丁（7mg）4扑尔敏（2mg）1＋2＋31＋2＋41＋41主要成分药理作用氨茶碱（磷酸二酯酶抑制剂）•应用–缓解支气管平滑肌痉挛–减轻支气管粘膜肿胀–减轻哮喘发作时的咳嗽–使痰易咯出•作用机理–通过抑制磷酸二脂酶水解，扩张支气管–抑制炎症介质的释放，发挥抗炎作用–抑制腺苷受体，减少黏膜水肿和分泌，改善黏膜纤毛清除率那可丁(阿片生物碱)•应用–镇咳，用于刺激性干咳•作用机理–外周镇咳药–作用与罂粟碱相似，能缓解支气管平滑肌解痉，抑制肺牵张反射引起的咳嗽–镇咳效力与可待因相当，药效可维持4小时盐酸甲