NF-κB与TGF-βSmads在炎症性肠病发病中的作用研究

TLR4、PPAR-γ异常与溃疡性结肠炎肠粘膜免疫紊乱的关系研究胡仁伟四川大学华西医院消化内科溃疡性结肠炎（UC）慢性非特异性肠道炎症性疾病。青、中年好发。部位：结肠粘膜和粘膜下层，以直肠和远端结肠为主。症状：腹泻、粘液脓血便和腹痛。治疗：5-AS、激素和免疫抑制剂。UC流行病学欧美患病率200/105，发病率10-20/105。我国既往较少见，近年逐渐增多。国内期刊检索结果取自中国科技期刊数据库1989.1-2003.10包括中国实用内科杂志、中国实用外科杂志、中国影像学杂志、内镜、临床内科、临床消化杂志、华人消化杂志（中、英文版）、胃肠病学、中国肛肠病杂志、各医学院校学报、国外医学系列等1260种医学专业期刊，2500多种相关医学期刊全文（文摘），累计超过1695841条。我国尚无流行病学报告UC文章情况年度UC89-9321694-9870799-031830小计2753近15年UC病例数年代UC89-931119594-983079699-0387693小计129684历次学术会报告病例数年代UC197833719865811993306519991507不同年代我院住院病例数50’60’70’80’90’______________________________________UC242831170165_______________________________________与其他发达国家类似，21世纪我国UC将进一步增加。深入研究该病发病机制可能对其治疗和预后产生深远影响。UC病因、发病机制遗传感染免疫遗传家族聚集现象。不同种族的发病率不同。与免疫遗传疾病的关系。UC相关基因研究：HLA-DR2,-DR9,DRB1*0103正相关。HLA-DR4负相关。易感位点3、7、12条染色体。感染无直接证据表明细菌感染是UC的病因，但微生物促进UC发生的观点正被接受。对动物模型的研究发现，大多数动物在无菌环境中不能诱导出结肠炎症。针对细菌抗原的免疫反应增强。抗生素和促生态制剂对UC病人有益。免疫反应异常肠粘膜免疫系统耐受性减弱，肠腔抗原容易使免疫细胞被激活。T细胞亚群比例失调、过量促炎细胞因子，引起和放大粘膜炎症。T细胞亚群和细胞因子平衡CD4＋/CD8＋T细胞，Th1/Th2细胞亚群。促炎与抗炎细胞因子、Th1和Th2样细胞因子。表1促炎介质与抗炎介质促炎抗炎IL-1,IL-6,TNF-IL-1ra,TNF-结合蛋白IL-8，gro,MCAFTGF-IL-2,IL-12,IFN-r(Th1)IL-10,IL-13(Th2)肠粘膜免疫耐受减弱的原因具体机制尚不明确，可能与肠粘膜TLR4(Tolllikereceptor4)表达增多PPAR（Peroxisomeproliferatoractivatedreceptor)-γ表达减少有关。TLR4TLRs的一种亚型，为跨膜受体蛋白，含胞外亮氨酸重复序列和胞内IL-1R同源结构。分布于免疫活性细胞和血管内皮细胞，介导对细菌和真菌感染的免疫反应。连接先天性免疫和获得性免疫的重要物质。TLR4主要识别革兰氏阴性细菌的胞壁成分LPS并被激活。TLR4被激活后，向下传信号激活核转录因子-κB（NF-κB)。TLR4过量表达将导致NF-κB过度活化。TLR4信号传导途径NF-κB两个Rel家族亚单位组成，p50/p65异二聚体最常见。能与多种基因启动子或增强子结合并促进其转录。调节多种炎症和免疫基因的表达，影响多种细胞因子（如IL-1、TNF-α等）基因转录。通过多种途径对抗细胞凋亡。凋亡一定生理或病理条件下，遵循自身的程序，自行结束生命的过程。在免疫系统中，调控免疫活性细胞的寿命，避免出现过高或无限制的免疫应答。凋亡也是维持肠粘膜免疫系统稳态和对肠腔抗原耐受的重要机制。NF-κB过度活化将导致：大量IL-1、IL-6和TNF-α等促炎症性细胞因子产生。细胞凋亡减少，包括免疫活性细胞的凋亡减少。这些均可能引起肠粘膜免疫紊乱。TLR4还可直接促进树突状细胞（DC）成熟，增强其抗原递呈和分泌促炎细胞因子分泌的能力。DC是一种抗原递呈细胞，表达MHC-抗原肽复合物，并传递共刺激信号，促进T细胞激活，启动细胞介导的免疫反应。因此，TLR4过度表达比将引起免疫紊乱和炎症反应级联放大。国外的研究已经证明TLR4在UC结肠组织表达升高，我们的初步实验也证明了同样的结果。国外和我们的研究均证明UC结肠粘膜组织存在大量活化的NF-κB和促炎症性细胞因子。研究显示UC肠粘膜的免疫活性细胞的凋亡较对照组明显减少。UC肠粘膜TLR4、NF-κB活化、免疫活性细胞凋亡和促炎细胞因子之间的内在联系还需进一步证明。PPAR-γ一种由配体激活的转录因子，属Ⅱ型核受体超家族成员。PPAR-γ主要在脂肪、肠组织和造血干细胞中表达。在单核/巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等细胞中也表达。PPAR-γ信号传导途径最初发现PPAR-γ与调控脂肪细胞的分化和脂肪代谢有关。后来发现它也参与炎症的调节，其机制可能为抑制NF-κB活化。PPAR-γ可调控细胞的生长周期，诱导DC凋亡，抑制DC活性。由此可见，PPAR-γ是一种对免疫和炎症反应具有负调控作用的重要信号物质，其表达减弱很可能会引起过度的免疫和炎症反应。国外和我们的研究均证明UC结肠粘膜PPAR-γ表达减少。PPAR-γ与NF-κB活化、免疫活性细胞凋亡和促炎细胞因子之间的内在联系也需进一步证明。综上所述，TLR4和PPAR-γ分别介导促进和抑制炎症的信号，在调控免疫和炎症反应的过程中具有相反作用。TLR4和PPAR-γ信号可能作用机制TLR4、PPAR-γ将导致促进与抑制免疫和炎症反应的信号失衡，引起了UC肠粘膜免疫紊乱和肠道炎症。调节他们的水平是否有可能恢复促炎/抗炎信号的平衡，纠正UC肠粘膜免疫紊乱，控制过度的炎症反应呢？研究显示：TLR4基因突变可明显减轻STAT3敲除小鼠发生的结肠炎症。利用表达PPAR-γ基因的腺病毒载体干预UC动物模型，可明显减轻肠道炎症。PPAR-γ配体噻唑烷二酮类药物干预UC动物模型或治疗病人减轻结肠炎症。因此，阻断或减弱TLR4介导的信号，增强PPAR-γ介导的信号有可能恢复肠粘膜免疫的耐受性，减轻UC肠粘膜炎症，成为治疗UC的新靶点。谢谢！