中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版)

胃肠间质瘤诊断和治疗中国专家共识（2017版）cscoGIST专家委员会2017．8．13近年来，胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）在诊断、治疗及研究领域取得快速进展，部分研究结果将对GIST临床诊疗实践产生重要影响。为了进一步推动我国GIST的规范化诊断和治疗，经中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）胃肠间质瘤专家委员会对关键内容进行充分讨论，并对争议问题进行投票，最终，在2013年版共识基础上，形成了《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》病理诊断原则•GIST的定义：GIST是胃肠道常见的间叶源性肿瘤。GIST的生物学行为可以从良性至恶性变化（潜在恶性倾向的侵袭性肿瘤）。•1）免疫组化染色中通常CD117和DOG1阳性表达。•2）大多数GIST病例显示卡哈尔细胞(cajalcell)分化•3）大多具有c-kit或PDGFRA受体酪氨酸激酶基因编码活化突变。•4）在少数无C-KIT或PDGFRA无突变的病例，存在其它分子变异，可能涉及SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA基因等。小GIST和微小GIST•直径小于2cm的GIST统称为小GIST。•其中，对于直径小1cm的GIST定义为微小GIST。•大多数小GIST是偶然发现的。尽管大多数小GIST或微小GIST呈现良性或无痛临床过程，仍有少数病例显示侵袭性生物学行为，特别是那些分裂象高的肿瘤。对标本的要求•手术后的标本需要及时固定，标本离体后应在30分钟内送至病理科，采用足够的中性10%福尔马林液（至少3倍于标本体积）完全浸泡固定。对于直径≥2cm的肿瘤组织，必须每隔1cm予以切开，达到充分固定。固定时间应为12～48小时，以保证后续免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。有条件的单位应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后基因检测之用。病理诊断原则GIST的病理诊断和辅助检测基本诊断•组织学上，依据瘤细胞的形态通常将GIST分为3大类:•1）梭形细胞型(70%)•2）上皮样细胞型(20%)•3）梭形细胞-上皮样细胞混合型(10%)。即使为同一亚型，GIST的形态在个例之间也可有很大的差异。除经典形态外，GIST还可有一些特殊形态，少数病例还可见多形性细胞，尤多见于上皮样GIST。间质可呈硬化性，可伴有钙化，特别是小GIST，偶可呈黏液样等。此外，发生于小肠的GIST内常可见嗜伊红色丝团样纤维小结（skeinoidfiber），对诊断也具有一定的提示性意义。靶向药物治疗后的GIST•经靶向药物治疗以后，GIST可发生坏死和（或）囊性变，部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，可伴有多少不等的炎性细胞浸润和组织细胞反应近年来，经靶向治疗后再经手术切除的GIST标本也逐渐增多，对这类标本推荐的组织学疗效评判标准为：①轻微效应，0%～10%；②低度效应，＞10%且＜50%；③中度效应，≥50%且≤90%；④高度效应，＞90%。但是组织学评估疗效与GIST预后的相关性尚有待于更多病例的积累和研究。GIST的病理诊断和辅助检测GIST的免疫组化•GIST的免疫组化检测推荐采用CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脱氢酶B（SDHB）及Ki67标记，•可酌情增加SDHA标记。•CD117和DOG1建议加用阳性对照。GIST的病理诊断和辅助检测分子检测•分子检测应该在符合资质的实验室进行。推荐采用聚合酶链式反应(PCR)扩增-直接测序的方法，以确保检测结果的准确性和一致性。•基因突变检测十分重要，有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。GIST的病理诊断和辅助检测分子检测•专家委员会推荐存在以下情况时，应该进行基因学分析:•(1)对疑难病例应进行c-kit或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断;•(2)术前拟用分子靶向治疗者;•(3)所有初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗;•(4)原发可切除GIST手术后，中-高度复发风险，拟行分子靶向治疗;•(5)鉴别野生型GIST；•(6)鉴别同时性和异时性多原发GIST;•(7)继发性耐药需要重新检测。GIST的病理诊断和辅助检测GIST诊断思路IHC检测强调联合应用CD117和DOG1标记：•①对于组织学形态符合典型GIST且CD117和DOG1阳性的病例，可做出GIST的诊断；•②当形态学显示上皮样GIST，但CD117（-）或弱（+），而DOG1（+），需要加行基因检测以明确是否PDGFRA基因突变，特别是D842V突变;•③CD117(+)和DOG1(-)的病例，做出诊断时，应先排除其它CD117（+）肿瘤。必要时加行分子检测帮助鉴别诊断诊断思路•④当组织形态学和IHC标记一致为GIST，但基因检测缺乏c-kit或PDGFRA突变，应该考虑野生型GIST且应改增加SDHB标记。缺乏SDHB表达应该考虑为将SDHB-缺陷型GIST。当SDHB表达（+），应当考虑其他类型野生型间质瘤可能并且推荐进行相应分子检测；•如果CD117(-)和DOG1(-)均阴性，通常可做出非GIST诊断。在排除其他类型肿瘤后仍考虑为GIST时，分子检测是必要的。原发完全切除GIST的危险度评估危险度评估被用于完全切除后的原发GIST。下列情况不适用于危险度评估：•1）所有类型的活检标本，包含细针穿刺活组织检查、空心针穿活或组织检查和内镜活组织检查；•2）已发生复发和/或转移GIST；•3）接受过靶向治疗的GIST。原发完全切除GIST的危险度评估原发完全切除GIST的复发危险度评估系统包括：•1）美国国立卫生研究院(NIH)分类系统(2008)•2）世界卫生组织(WHO)TNM分期系统（2013）•3）美国陆军病理研究所(AFIP)标准•4）美国国立癌症综合网络(NCCN)指南生物学行为预测系统(2016v2)•5）热点图及列线图原发完全切除GIST的危险度评估•鉴于便捷性与操作简单性，CSCO胃肠间质瘤专家委员会推荐沿用稍作修改的NIH2008改良版，可能更适合亚洲人种。•没有一种评估系统是完美无缺的，各单位可结合本单位具体情况选择。原发完全切除GIST的危险度评估•关于核分裂象计数，现有评估系统均采用50HPF，但各单位使用的显微镜目镜有所不同。专家组建议采用5mm2，如果对应多数单位现在使用的显微镜（目镜22mm），实际计数21个HPF（10mm2为42个HPF）。•此外，对GIST危险度的评估，临床和病理可有不一致的情形，从事GIST靶向治疗的临床医生应综合临床、影像及病理等各方面的资料进行分析和研判。原发完全切除GIST的危险度评估•需要注意的是，SDH缺陷型GIST与普通型GIST有所不同，核分裂象不能作为危险度评估指标。核分裂象少的可发生肝转移，核分裂象多的却可不转移。另一特点是发生转移的间隙期较长，故需长期随访。原发完全切除GIST的危险度评估规范GIST病理诊断报告病理报告应该规范化，必须准确地注明原发部位、肿瘤大小、核分裂象计数（/50HPF）及肿瘤破裂等情况；应附有免疫组化检测结果，分子病理学检测结果可另附。外科治疗•活检•手术活检原则•评估手术能够完整切除且不会明显影响相关脏器功能者，可以直接进行手术切除。•对于大多数可完整切除的GIST，术前不推荐进行常规活检。•如果需要进行术前药物治疗，应行活检。•应谨慎的进行活检，不适当的活检可能引起肿瘤破裂、出血和增加肿瘤播散的风险。活检指征•①需要联合多脏器切除者，或术后可能明显影响相关脏器功能者，术前可考虑行活检以明确病理诊断，有助于决定是否直接手术或术前药物治疗；•②对于无法切除或估计难以获得R0切除的病变，拟采用术前药物治疗者，应先进行活检；•③初发且疑似GIST者，术前如需明确性质（如排除淋巴瘤）；•④疑似复发转移GIST，药物治疗前需明确性质者。活检方法活检的方法有：•（1）超声内镜下细针穿刺活检(EUS-FNA)由于其造成腔内种植的概率甚小，应作为首选活检方式。但仅限于超声内镜可以达到的消化道管腔范围内，且由于其获得组织较少，诊断难度常较大。•（2）空芯针穿刺活检（CNB）可在超声或CT引导下经皮穿刺进行，与手术标本的免疫组化染色表达一致性可达90%以上，诊断准确性也达到90%以上。但由于存在肿瘤破裂腹腔种植的风险，常应用于转移病灶。•（3）内镜活检常难以明确病理诊断，仅适用于黏膜受累的病例，且偶可导致肿瘤严重出血。（4）经直肠或阴道引导穿刺活检对于直肠、直肠阴道隔或盆腔肿物，可考虑应用此方式。（5）术中冰冻活检不常规推荐，除非术中怀疑GIST周围有淋巴结转移或不能排除其他恶性肿瘤。手术对于局限性GIST和潜在可切除GIST，手术切除是首选治疗方法。•（1）手术目标是尽量争取R0切除。如果初次手术仅为R1切除，术后切缘阳性，目前国内外学者倾向于进行分子靶向药物治疗，一般不主张再次补充手术。•（2）GIST很少发生淋巴结转移，一般情况下不必行常规清扫，但在存在病理性肿大的淋巴结的情况下，需考虑SDH缺陷型GIST的可能，应切除病变淋巴结。•（3）术中应避免肿瘤破裂，注意保护肿瘤假性包膜的完整。肿瘤破溃出血的原因包括术前较少发生的自发性肿瘤破溃出血以及术中触摸肿瘤不当造成的破溃出血。因此，术中探查需注意细心轻柔。手术原则手术适应证（1）局限性GIST原则上可直接进行手术切除；不能切除的局限性GIST，或接近可切除但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。•①位于胃的最大径线≤2cm的无症状拟诊GIST，应根据其超声内镜表现确定风险分级，不良因素为边界不规整、溃疡、强回声及异质性。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜，时间间隔通常为6～12个月。•②位于其他部位的GIST，由于恶性程度相对较高，一经发现均应考虑手术切除。•③位于特殊部位的GIST，如直肠、胃食管结合部、十二指肠，肿瘤一旦增大，保留肛门、贲门功能的手术难度相应增加，或增加联合脏器切除的风险，应积极行手术切除。手术适应证（2）不可切除GIST经术前伊马替尼治疗后明显缓解的病灶，如达到可切除标准，应尽快切除。手术适应证（3）对于复发或转移性GIST，分为下列几种情况，需区别对待：•①未经分子靶向药物治疗，但估计能够完全切除且手术风险不大者，可以考虑手术切除并联合药物治疗。•②分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估计所有复发转移病灶均可切除的情况下，建议考虑手术切除全部病灶。•③局限性进展的复发转移性GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体控制满意，仅有单个或少数病灶进展，可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除。术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较满意的减瘤手术。•④分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗。•⑤姑息减瘤手术仅限于患者能够耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况。手术适应证（4）急诊手术适应证：在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术。手术方法（1）开腹手术：目前仍是GIST最常用的手术方法。•区段或楔形切除是最常用的局部切除方法。•手术切除应争取最小的手术并发症，尽量避免复杂手术（如全胃切除、腹会阴联合切除等）或多脏器联合切除手术（如胰十二指肠切除术等）。•此外，涉及器官功能保护（organ-sparing）的病例，如中低位直肠GIST、胃食管结合部GIST，推荐首选括约肌保留手术和食管保留手术。•对于涉及复发手术或器官功能保护的病例，推荐进行多学科专家组讨论决定是否进行术前伊马替尼治疗。手术方法（2）经直肠、阴道或会阴切除：对于位于直肠或直肠阴道隔的病灶，可考虑截石位或折刀位下局部完整切除。手术方法（3）腹腔镜手术：近年来腹腔镜手术适应证不断扩大。在有经验的医疗中心，可以