16镇痛药详解

第十六章镇痛药（Analgesics）概述镇痛药是一类作用于CNS,选择性缓解疼痛的药物。长期使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药物滥用及停药戒断症状。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药、成瘾性镇痛药或麻醉药品。因目前临床应用的镇痛药主要涉及阿片类镇痛系统，故也称为阿片类镇痛药。•疼痛类型疼痛是机体受到伤害性刺激后，经痛觉传入纤维传至大脑皮层产生的一种感觉，也是多种疾病的常见症状。疼痛不仅使患者感到痛苦，还可引起生理功能的紊乱，甚至发生休克。因此，适当应用镇痛药以缓解疼痛，防止生理功能的紊乱和休克的发生是十分必要的。疼痛通常分为两类：一类为快痛，即剧痛或锐痛，宜选用成瘾性镇痛药，如吗啡、哌替啶等；另一类为慢痛，即钝痛，宜选用解热镇痛抗炎药，如阿司匹林等。各种疼痛药物选择•手术疼痛：麻醉药（局麻药、全麻药）•急性锐痛：镇痛药•慢性钝痛：解热镇痛药•内脏绞痛：（1）抗心绞痛药；（2）平滑肌解痉药第一节阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱。按其化学结构不同分为两大类，以吗啡为代表的菲类和以罂粟碱为代表的异喹啉类，吗啡为阿片镇痛的主要成份，而罂粟碱具有扩张血管和松弛平滑肌的作用。吗啡（Morphine）【体内过程】吗啡口服易吸收，首关消除明显，生物利用度低，常采用注射给药。血浆蛋白结合率为25%，游离型吗啡可迅速分布于肝、脾、肾、肺等组织器官。吗啡可通过胎盘进入胎儿体内，仅有少量可通过血-脑脊液屏障,但足以发挥中枢性镇痛作用。主要在肝代谢，经肾排泄，亦有少量经乳汁排出。t1/2为2.5～3小时。【作用】1.中枢神经系统(1)镇痛镇静：镇痛作用范围广，对各种疼痛均有强大的镇痛作用，对持续性慢性钝痛的作用强于间断性锐痛，一次用药可维持4～6小时。吗啡还有明显的镇静作用，可改善疼痛患者的紧张、焦虑、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解和情绪稳定，部分患者可产生欣快感。吗啡的欣快感常促使患者渴望再次用药以致成瘾。(2)抑制呼吸：对呼吸中枢有很强的抑制作用，治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低。剂量增大，呼吸抑制作用增强。呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。(3)镇咳：抑制咳嗽中枢，产生镇咳作用。(4)其他：兴奋动眼神经缩瞳核，产生缩瞳作用。针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征。可兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐。2．平滑肌(1)胃肠道：吗啡能提高胃肠道平滑肌和括约肌张力，肠内容物停留时间延长；还能抑制消化腺分泌，加之中枢抑制作用使便意迟钝，易引起便秘。(2)胆道：治疗量吗啡能使胆道括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压明显升高，甚至诱发胆绞痛。(3)其他：吗啡可提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难、尿潴留；大剂量诱发或加重哮喘；可对抗缩宫素对子宫的兴奋作用，延长产程。3.心血管系统：（1）较大剂量的吗啡扩张阻力血管和容量血管，引起直立性低血压，该作用与其促进组胺释放和抑制血管运动中枢有关。（2）抑制呼吸使二氧化碳潴留，引起脑血管扩张，颅内压增高。吗啡镇痛作用机制当机体受到疼痛刺激后，可使感觉神经末梢释放兴奋性递质（P物质），该递质与接受神经元上的P物质受体结合，将痛觉冲动传入脑内，引起疼痛。含脑啡肽的神经元释放内源性镇痛物质内阿片肽（脑啡肽），与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，阻止痛觉冲动传入脑内，产生镇痛作用。吗啡激动阿片受体，模拟内源性阿片肽类镇痛物质而产生镇痛作用。脑啡肽镇痛作用机制示意图【临床应用】1.镇痛：吗啡对各种疼痛均有效，但反复应用易致成瘾。临床主要用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、癌症及手术疼痛等。对心肌梗死引起的剧痛，若血压正常，可用吗啡镇痛。对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛（胆、肾绞痛），应与解痉药阿托品合用。2.心源性哮喘：心源性哮喘除应用强心苷、氨茶碱和吸氧等措施外，静脉注射小剂量吗啡可获得良好效果。其作用机制可能是：①抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸变慢变深，缓解呼吸急促症状；②扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏前、后负荷，有利于消除肺水肿；③镇静作用可消除病人因窒息所致的恐惧不安情绪。3．止泻：用于急、慢性消耗性腹泻，以减轻症状。常用阿片酊或复方樟脑酊。【不良反应】•1．副作用：治疗量吗啡可引起眩晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压、呼吸抑制等。•2．耐受性和成瘾性；连续反复应用易产生耐受性和成瘾性。成瘾者一旦停药可在6～10小时出现戒断症状，表现为烦躁、不安、失眠、疼痛、流涕、流泪、出汗、呕吐、腹痛、震颤、甚至虚脱、意识丧失等。阿片类镇痛药应按国家颁布的《麻醉药品管理办法》严格管理。毒品在中国的早期传播中国的鸦片与罂粟，都是在唐初由阿拉伯商人朝贡给中国皇帝而逐步流传。当时，鸦片作为一种药物输入，罂粟则是作为一种名贵的观赏花草。唐至明600余年，罂粟与鸦片的药理与作用被历代名医日益认识并逐步推广。一些中医开始利用罂粟籽和壳作为与其它中药配伍的药材。明朝，在追求享乐的氛围中，鸦片成了贵族热衷的“神品”，逐步形成了一个吃鸦片的阶层。鸦片从药用品蜕变为奢侈品。清朝初年，吸食鸦片之风由台湾、厦门等地传入内地，逐渐成为当时社会的不良习俗。清朝中叶后，鸦片贸易成为西方列强对华政策。到1835年，据估计中国吸毒人数已经剧增到200万人以上，吸食者几乎包罗各种职业、各个阶层。19世纪30年代后期，鸦片问题开始动摇清朝封建统治基础，关系到国家与民族生死存亡。有的学者推测，在鸦片战争前夕，中国的吸毒者可能超过400万人。海洛因可待因冰毒大麻摇头丸吗啡鸦片罂粟毒品品种我国在册吸毒人数达133.5万•本报讯（记者李静睿）根据国家禁毒委员会办公室发布的最新数据，截至2009年底，全国现有登记在册吸毒人员1335920人，比2008年底增加209158人，当中男性占84.6%，女性占15.4%。从年龄情况看，35岁以下人员占58.1%，与往年相比继续呈下降趋势。从滥用种类看，滥用海洛因人员97.8万人，所占比例下降至73.2%。滥用冰毒、氯胺酮合成毒品人员36万人，所占比例上升至27％。尤其是滥用冰毒人员上升较快，2009年各地公安机关在执法活动中共发现吸食冰毒人员75505名，占该年新登记吸毒人员总数的37.9％。新京报电子报.;htm吸毒感染艾滋病是我国艾滋病传播的主要途径.htm世界三大毒品生产基地•金三角总面积约20万平方公里，为热带季风气候，十分适合罂粟生长。1925年，一家英国公司将大量罂粟种子运入缅甸掸邦。1886年英国吞并缅甸后，强迫当地人种植罂粟，此后，出卖鸦片成为当地土著居民的主要经济来源。•银三角即哥伦比亚东南部、秘鲁东部和玻利维亚东北部的安第斯山及亚马逊地区，是古柯和大麻的主要产地。5000多年前，当地居民就发现了古柯并将其视为圣草。上世纪80年代起，哥伦比亚毒品产量占银三角总产量的70%，成为毒品之都。•金新月也称金半月湾，即阿富汗、伊朗和巴基斯坦三国交界处长达3000公里、形状颇似一弯新月的地带。据国际缉毒组织透露，金新月供应着西欧毒品消费量的约80%。3．急性中毒吗啡应用过量可致急性中毒，主要表现为昏迷、呼吸深度抑制（2～4次/分）、瞳孔缩小呈针尖样，也称吗啡中毒三联症状，还可出现血压下降、紫绀等。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。中毒解救可静脉注射阿片受体拮抗药纳洛酮，并采用人工呼吸、吸氧及补液以维持病人呼吸循环功能。【禁忌证】①因吗啡可通过胎盘和乳汁，抑制胎儿和新生儿呼吸，甚至成瘾，故禁用于分娩止痛、哺乳妇及新生儿等。②禁用于支气管哮喘、肺源性心脏病患者，以免支气管收缩和呼吸抑制而加重缺氧。③因吗啡扩张脑血管，使颅内压升高，加剧脑出血的危险，禁用于脑外伤、颅内高压患者。④肝功能不全患者禁用。可待因可待因（codeine）在阿片中含量约为0.5%。口服易吸收，大部分经肝代谢。作用与吗啡相似，镇痛作用为吗啡的1/12，用于中等程度疼痛的止痛；镇咳作用为吗啡的1/4，主要用于剧烈干咳。呼吸抑制作用较轻，欣快感及成瘾性弱于吗啡，但长期应用仍可致成瘾。第二节人工合成镇痛药阿片生物碱类镇痛药易产生成瘾性和呼吸抑制，故临床应用受限。人工合成镇痛药哌替啶、阿法罗定、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛等，化学结构与吗啡不同，但仍含有吗啡镇痛的基本结构。因成瘾性较吗啡小，常作吗啡的代用品，在临床上应用广泛。一、阿片受体激动药哌替啶（Pethidine）1973年，在人工合成阿托品样类似物时发现哌替啶具有吗啡样作用。本药的药理作用与吗啡基本类似。主要激动阿片受体而发挥镇痛、镇静、欣快、抑制呼吸、扩张血管和抑制免疫作用，但其效价强度仅为吗啡的1/10。【体内过程】口服易吸收，皮下或肌内注射吸收快，临床常用肌内注射。血浆蛋白结合率约60%，可通过胎盘。主要经肝转化为哌替啶酸及去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用，可能与哌替啶中毒发生的惊厥有关。代谢产物由肾排泄，t1/2约3小时。【作用】为阿片受体激动药，作用与吗啡相似而较弱。1．镇痛镇静：镇痛作用为吗啡的1/10，作用持续时间2-4小时。可消除患者的紧张、焦虑、烦躁不安等情绪反应,欣快作用较吗啡弱。2．抑制呼吸：抑制呼吸中枢，等效镇痛剂量抑制呼吸程度与吗啡相当，但作用持续时间短，一般2小时后逐渐恢复。3．兴奋平滑肌：哌替啶对平滑肌作用较吗啡弱而维持时间短。兴奋胆道括约肌，使胆道内压升高；提高胃肠道平滑肌和括约肌张力，但作用时间短，不引起便秘；大剂量使支气管平滑肌收缩；与吗啡不同，对妊娠末期子宫的节律收缩无明显影响，故可用于分娩止痛。4．扩张血管：治疗量能扩张血管，引起直立性低血压。因呼吸抑制使体内二氧化碳蓄积，脑血管扩张致颅内压增高。【临床应用】1．急性锐痛：常替代吗啡用于创伤、手术后疼痛、晚期癌症等各种锐痛；胆、肾绞痛需合用解痉药阿托品。用于分娩止痛时，临产前2～4小时内不宜使用。2．麻醉前给药：哌替啶的镇静作用可消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量。3．人工冬眠：哌替啶与氯丙嗪、异丙嗪配伍组成冬眠合剂，用于人工冬眠疗法。4．心源性哮喘：可替代吗啡，治疗心源性哮喘。【不良反应】1．副作用：治疗量可引起眩晕、恶心、呕吐、心悸和直立性低血压等。2．成瘾性：较吗啡轻，但仍需按照《麻醉药品管理办法》控制使用。3．急性中毒：可出现昏迷、呼吸抑制，偶有震颤、肌肉痉挛，甚至惊厥。纳洛酮可对抗呼吸抑制，但不能对抗中枢兴奋症状，中毒解救时可配合抗惊厥药。芬太尼（fentanyl）•芬太尼（fentanyl）为强效镇痛药。镇痛作用比吗啡强100倍，约为哌替啶的650倍。作用迅速，维持时间短。可用于各种剧痛；与氟哌利多配伍用于神经安定镇痛术；与全身麻醉药和局部麻醉药合用，可减少麻醉药用量。•主要不良反应有眩晕、恶心、呕吐及胆道括约肌痉挛。大剂量可引起肌肉僵直，静脉注射过快易致呼吸抑制。成瘾性较小。支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑损伤及2岁以下小儿禁用。曲马朵（tramadol）曲马朵为阿片受体激动药。口服20至30分钟起效，作用维持4至8小时。镇痛效果好，作用强度约为吗啡的1/3。无呼吸抑制作用，成瘾性小。可用于中、重度急慢性疼痛及外科手术、癌症疼痛。不良反应可见眩晕、恶心、呕吐、多汗、疲劳等，长期应用也可产生成瘾性，宜慎用。美沙酮（metadone）美沙酮为阿片受体激动药。镇痛作用强度与吗啡相似，但作用维持时间比吗啡长。耐受性与成瘾性发生较慢，停药后戒断症状较轻。本药特点是口服与注射给药效果相似。主要用于创伤、手术及晚期癌症所致的剧痛；也用于吗啡和海洛因成瘾者的脱毒治疗。因作用持续时间长，禁用于分娩止痛。其他•布桂嗪（强痛定）作用为吗啡的1/3，临床用于偏头痛、神经性疼痛及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症疼痛和手术疼痛。•二氢埃托啡（DHE）二、阿片受体部分激动药喷他佐辛（pentazocine）【作用和临床应用】喷他佐辛具有镇痛、镇静和呼吸抑制作用。既可激动k受体和σ受体，呈现镇痛、呼吸抑制等作用；又可拮抗µ受体，与吗啡合用时能减弱吗啡的镇痛作用。成瘾性小，故未列入