TOC 在制药行业的应用

1岛津全面应对2010版药典岛津国际贸易（上海）有限公司总有机碳分析仪TOC在制药行业的应用岛津国际贸易（上海）有限公司23药典有关TOC的规定™1.美国药典（USP）™1996年，规定TOC法用于注射用水（WFI）和纯化水（PW）中可氧化物质的试验™2.欧洲药典（EP）™1998年，规定TOC法为注射用水（WFI）和纯化水（PW）中的可氧化物质试验的唯一有效的方法™3.日本药典（JP）™1991年，规定利用超滤方法生产的注射用水必须测定TOC™4.中国药典（ChP）™2005年：增加了TOC检测项目（试行）™2010年：制药用水TOC检测项目引入到正文4制药用水的TOC检测™注射用水（WFI，WaterforInjection）™纯化水（PW，PurifiedWater）™TOC测量的意义：控制化学污染与微生物污染35药典对制药用水的规定ChPUSPEPJP常规测试法2005年与USP相同TOC仪要求：能测0.05mg/LTOC；TOC为0.5mg/L的蔗糖为基准，TOC为0.5mg/L的对-苯醌回收率85-115%。与USP相同TOC仪要求：能测0.05mg/LTOC；用邻苯二甲酸氢钾作标准；TOC为0.5mg/L十二烷基苯磺酸钠回收率90%以上。专项纯化水PW2005年与USP相同使用常规测试法规定的TOC仪；TOC在0.5mg/L以下合格。与USP相同~2007年注射用水WFI2005年与USP相同同上同上对超精细过滤后的注射用水；0.5mg/L以下为合格；TOC仪要求：能测0.05mg/LTOC；用邻苯二甲酸氢钾作标准；测试十二烷基苯磺酸钠3.22mg/L＝2.00mgC/L的TOC，可检测到1.70mgC/L以上（85%以上）。62010版中国药典主要增订项目内容1、生产工艺纯化水：饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透等方法制得，不含任何添加剂注射用水：纯化水经蒸馏所得，应符合细菌内毒素试验要求；可配置滴眼剂灭菌注射用水：注射用水按注射剂生产工艺制备所得2、修订后质量标准增二项检查电导率检查：新增附录用于检查各种阴阳离子的污染程度总有机碳检查：控制有机污染（有机小分子、微生物）™制药用水472010版中国药典对仪器的一般要求中国药典①能区分水中的有机碳与无机碳，并能排除无机碳的干扰 ②应满足系统适用性要求 ③应能检出0.05mgC/L（昀低检出限为0.05mgC/L以下）       在线测定还是离线测定都可以 8系统适宜性试验™2010版中国药典使用的两种参考试剂™蔗糖（Sucrose）™作为基准溶液使用™容易氧化分解的物质C6H4O2C12H22O11™对-苯醌（p-Benzoquinone）™作为系统适宜性检验溶液，即回收率的试验溶液™不易氧化分解的物质59系统适宜性试验™测定0.5mgC/L（碳浓度为0.5mg/L）蔗糖溶液的TOC值rs和试剂用水（ReagentWater）的TOC值rw™求出0.5mgC/L对-苯醌溶液的TOC值rss™回收率：™如果回收率在85～115%之间，则此台TOC分析仪的系统适宜性试验合格。™即：以蔗糖为基准，对-苯醌的回收率在85～115%范围以内，即为合格10™定期进行整个系统的适宜性试验™试验频率由用户根据TOC分析仪的特性、积累的数据和所承担的风险，自行确定系统适宜性试验611制药水中总有机碳测定法（３）中国药典•试剂用水–应采用TOC低于0.10mg/L以下，电导率低于1.0μS/cm（25℃）的高纯水。–系统适用性试验溶液用水及对照品溶液应是同一容器所盛之水。•对照品溶液–蔗糖对照品溶液：加试剂用水溶解，制备成0.50mgC/L的溶液–1,4-对苯醌对溶液：加试剂用水溶解，制备成0.50mgC/L的溶液12制药用水的TOC检测™利用系统适用性试验合格的TOC分析仪，进行实测样品的TOC（NPOC）测试™如果TOC在0.5mg/L以下（严格讲在（rs-rw）值以下）即为合格713TOC分析原理14什么是TOC？™TOC:TotalOrganicCarbon（总有机碳）即：有机物质的总量™单位：™ppm＝mgC／L™ppb＝μgC／L815™从二十世纪三十年代开始，TOC就被用于检测水的质量™环境领域，TOC主要是用来替代COD（化学耗氧量）和BOD（生物耗氧量）™制药行业，一百多年来传统测量高锰酸钾消耗量（USP/EP/JP），现在测量TOC（USP/EP/JP）TOC的历史16TOC法的特点™快速™每个样品3～4分钟™简单™原理、配置及操作™“直接的碳分析，总量分析”™高回收率™几乎100%™NDIR—敏感性和高选择性™NDIR：非色散红外检测器917如何测量TOC？™（1）差减法™（2）IC前处理法18（1）差减法—TC测定™TOC=TC–IC™TC的测定™TC的测定指将总碳氧化生成CO2™TC的氧化方法™（1）催化燃烧™（2）紫外（UV）氧化™（3）过硫酸盐™（4）UV-过硫酸盐1019™IC（或TIC）指的是：™游离态的二氧化碳（CO2）™碳酸（H2CO3）™碳酸氢根离子（HCO3-）™碳酸根离子（CO32-）™IC的测定™向样品中加入酸，使IC转化为CO2™然后对样品进行吹扫，CO2被吹出，进入到NDIR检测器中进行检测差减法—IC测定20水中IC的电离平衡1121™TOC=POC+NPOC™不可吹除有机碳NPOC™—Non-PurgeableOrganicCarbon™指样品在室温下酸化和气流吹扫去除IC以后，仍然留下的TOC部分™可吹除有机碳POC™—PurgeableOrganicCarbon™指样品在室温下酸化和气流吹扫去除IC的时候，可以被除去的TOC部分（2）IC前处理法22NPOC与POCIC去除过程中挥发性有机化合物的残余率（18℃，用氮气吹扫）NPOC与水亲和力强POC与水亲和力弱1223™（1）差减法™TOC=TC–IC™（当TOC远高于IC，如废水。）™（2）IC前处理法™TOC=POC+NPOC=NPOC（如果POC可忽略）™适用范围™TOC值较低的时候™IC相对TOC较大的时候TOC的测定24TOC分析仪的氧化方式燃烧催化氧化法CPH、CSH、OnlineCSH、CPN、CSN、E湿化学氧化法WP、WS™两种氧化方法™燃烧催化氧化法™湿化学氧化法™6种燃烧法型号、2种湿化学法1325燃烧催化氧化法™由岛津开发，利用680℃高温燃烧催化氧化法，可以高效测试所有的有机成份™燃烧催化氧化方式，不仅对低分子、易分解的有机物，而且对难溶性或高分子有机物也可高效率地进行氧化26950℃燃烧氧化法的问题™由于温度超过了试样中所含盐分的熔点，盐分在燃烧管呈熔解状态™「一般盐分的熔点」™氯化钠：801℃氯化钙：772℃硫酸钠：884℃™溶解状态的盐分与燃烧管和催化剂发生强烈的反应™燃烧管和催化剂的寿命缩短™产生含有盐分的气体或尘雾™造成异常样品峰或基线变动™对测定室等部件造成腐蚀™例：海水（盐分：3.3～3.8%）的TOC测定困难1427680℃燃烧氧化法的优点™680℃在几乎所有的盐分的熔点以下™由于盐分只是以结晶的形式存留在催化剂上，因此不会与燃烧管或催化剂发生反应™可延长燃烧管或催化剂的寿命™不会产生异常样品峰或基线变动™很少生成腐蚀性气体™也能对海水的TOC进行测定™但燃烧管和催化剂的维护周期比淡水样品缩短™电炉材料（加热器等）的耐久性增加，耗电量较少28燃烧催化氧化法1529（2）湿化学氧化法™TOC-V系列中灵敏度昀高的机种TOC-VWS/WP适用范围超纯水检测下限0.5μg/L30湿化学氧化法的特点™强氧化能力：采用过硫酸钠、紫外光照射、加热相组合（岛津独特的方法）1631紫外-过硫酸盐-加热氧化注：U：UV，紫外H：Heating，加热P：Persulfate，过硫酸盐™平均分析时间：峰1–紫外-加热-过硫酸盐氧化（UHP）=2.84min峰2–紫外-过硫酸盐（UP）=4.45min峰3–加热-过硫酸盐（HP）=5.48min32环境行业推荐配置™WP/WS：超纯水™CPN/CSN：地表水、污水™CPH/CSH：超纯水、地表水、污水超纯水地表水污水WP/WSCPN/CSNCPH/CSH1733制药行业中推荐配置™制药用水™WP/WS™CPH/CSHCPH/CSHWP/WS适用范围纯化水、注射用水原水、废水纯化水、注射用水试剂消耗少量盐酸、磷酸过硫酸钠、磷酸维护催化剂再生与更换燃烧管洗涤与更换UV灯更换适用浓度范围TOC50ppbTOC50ppb34制药行业中推荐配置™清洗有效性的确认™TOC-VCPH/CSH™TOC-VWP/WS™擦拭/直接燃烧法需SSM（固体样品燃烧装置）1835XNDIR检测器™Non-DispersiveInfrared非色散红外检测器™方法成熟™特效性、干扰少™适合于低和高浓度样品™用于岛津的各种TOC检测器－CO2测定36NDIR检测器™三个主要组成部分:™（1）红外（IR）光源™（2）测定池---由一个镀金线的高度反射管组成。™（3）检测器1937Y电导率检测器™受含氮、含硫化合物及卤代化合物干扰。™更适用于纯化水，如半导体工业。不适用于清洗有效性、原水、废水。形成的IC引起水的电导率（电阻率）变化，然后测定其变化。™形成的CO2溶解于水中，生成H2CO3、HCO3-与CO32-。.38™类似于TCD（ThermalConductivityDetector，热电导率检测器）™室内装满CO2™进入样品侧的样品气体，由于吸收红外光，使CO2变热™由于压力上升，推动CO2流过毛细管™测定电阻率变化™自动调零功能检测器部分2039功能强大的进样系统（岛津专利）吹扫气体稀释水稀盐酸自动进样器样品入口IC反应器TC燃烧炉空白检测排放TOC-VCSH/CPH™八通阀的功能™取样、进样、加酸、清洗流路™自动进样器和直接取样分别有专用通道™样品自动稀释™IC去除处理（加酸、通气）40自动稀释（2-50倍）™适用范围：4μg/L～25,000mg/L™从超纯水到严重污染水™降低样品盐、酸、碱浓度，延长催化剂、燃烧管的寿命™注射器计量，稀释精度高™在屏幕上简单设定稀释倍数™可根据测试浓度，自动更改稀释倍率并重新进行测试稀释水样品入口TOC-VCSH/CPH2141TOC-V系列选配件™自动进样器ASI-V™八通进样器OCT-1™总氮测定单元TNM-1™固体样品燃烧装置SSM-5000A™气体样品进样组件™POC组件™载气纯化组件42总氮测试单元TNM-1™适用于CSH/CPH/CSN/CPN/E机型™针对水中氮的总量控制。可同时测定TOC和总氮（TN）™测试原理以JIS（日本工业标准）中规定的有关总氮测试的热分解法为基准™JISK0102工厂排放水实验法45.5热分解法™测定时间约4分钟™测定范围宽，从0.1—4000mg/L™《TOC/TN法测定清开灵注射液生产过程中总氮含量》2243固体样品燃烧装置SSM-5000A™适用于CSH/CPH/CSN/CPN/WS/WP机型™可测试土壤、污泥、堆积废物等各种固体样品™在制药行业的清洗有效性验证时，使用擦拭-直接燃烧法可进行残留碳的测试44FDA、GMP—清洗有效性认证™如何评价设备表面的洁净度？™采样方法™分析方法2345为什么作清洗有效性认证？™监测药品生产设备中的前一个产品、洗涤剂的残留以及从外部进入的污染物等等，用科学方法来检验是否在允许范围内™清洁公用设备，防止交叉污染的作用™企业决定清洗有效性™是残留物评价的重要指标46采样方法™（1）清洗液采样法™采集昀终淋洗液的昀后部分™用于CIP有效性试验™CIP（CleaninginPlace），即原位清洗，不拆卸设备™本法不能评价不溶的残渣™（2）擦拭采样法™可擦拭难溶性残留物™可评价不溶的残渣™是清洁度评价试验的昀佳方法（FDA、日本卫生部）2447使用HPLC的擦拭取样法的残留物分析清洗有效性验证刮擦取样法溶剂提取定容HPLC分析适合检测前一批产品的残留物等成分明确的残留物对洗涤剂和不能预期的有机污染的检