从LTPM的角度谈耐药管理-final

11从长期病人管理角度谈慢乙肝患者的耐药管理哈医大二院李树臣22目录I•慢乙肝长期管理的必要性及与耐药的关系II•慢乙肝抗病毒耐药的临床危害III•乙肝病毒耐药的成本和对公共卫生的影响IV•慢乙肝耐药管理33HBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不断进行复制1cccDNA半衰期长（35-70天2)，很难从体内彻底清除，是HBV持续感染的关键因素乙肝病毒（HBV）感染人体的特点——HBV感染难以完全根除1.Ganem&Prince,NEnglJMed2004;350:1118-11292.WilliamR.Addisonetal.Jvirology2002;76(12):6356-6363441.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-2422.LokAS.AntiviralTherapy2004;9:1013–10263.SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112HBVinfectioncannotbecompletelyeradicatedduetothepersistenceofcccDNAinthenucleusofinfectedhepatocytes1TreatmentwithcurrentlyavailableantiviralagentshasverylittleeffectoncccDNA.Thus,eliminationofthepoolofcccDNAultimatelydependsonhepatocyteturnover2Fromthetimeofinitialdiagnosis,optimalmanagementofHBVinfectionrequiresalifetimeofroutinemonitoring3因cccDNA持续存在于感染的肝细胞核，HBV感染不能完全根除从确诊开始，HBV感染最佳管理要求终身常规监测慢乙肝长期管理的必要性现有抗病毒药物对cccDNA的效果很小，因此清除cccDNA储存最终还需依靠肝细胞自身的更新55指南中慢乙肝长期治疗目标的达成需要长期管理1.LokASF&McMahonB.Hepatology.2009;50:1–362.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242•最终长期治疗目标是防止肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延长生存期12009年美国AASLD乙肝指南•乙肝治疗目标是防止肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期22009年欧洲EASL慢乙肝管理指南661.中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）•最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间12010年中国慢性乙型肝炎指南(待定稿)EASL指南和中国新版指南(待定稿)相继提出将“防止肝病进展”、“改善生活质量，延长生存时间”作为长期治疗目标慢乙肝管理模式也随着治疗目标的长期化和全面化发生相应的转变指南中慢乙肝长期治疗目标的达成需要长期管理7慢乙肝患者需要至少2年以上的长期治疗慢乙肝长期治疗的患者群体HBeAg(+)HBeAg(-)总疗程至少2年总疗程至少2年半患者都至少需要2年以上的长期治疗延长疗程的建议指南建议：即使达到停药标准，疗程延长可减少复发指南建议：此类患者复发率高，疗程宜延长（I类证据）尤其需要长期治疗、甚至终生治疗的患者群体：肝硬化以及合并肝硬化的患者高危人群：如家族史1.中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）88大部分HBeAg阳性患者需长期抗病毒治疗HBeAg阳性患者短期抗病毒治疗核苷（酸）类似物1年干扰素6个月－1年HBeAg血清转换未达HBeAg血清转换20%-30%1,270%-80%80%维持应答320%反跳3大约80%HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制仅约20%HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制1.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-2422.中华医学会感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》2005版3.Lauetal.LiverInternational.2010,Oct;512-5204.中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）停药标准：•HBVDNA低于检测标准•ALT复常•HBeAg血清学转换•上述标准达到后巩固至少1年（经过2次间隔6个月的复查）99HBeAg阴性患者短期抗病毒治疗核苷（酸）类似物1年干扰素6个月－1年HBsAg血清转换3%1,2绝大部分患者需长期治疗维持对病毒的抑制仅3%HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制1.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-2422.中华医学会感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》2005版3.中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗停药标准：•HBVDNA低于检测标准•ALT复常•上述标准达到后巩固至少1年半（经过3次间隔6个月的复查）101.KeeffeE.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.3.LokASF&McMahonB.Hepatology.2009;50:1–36.4.EASLJury.JHepatol2008;50:227–242.强效且持久的病毒抑制耐药是CHB患者实现长期管理目标的障碍长期目标•预防疾病进展•延长生存时间HBVDNA低至不可测定HBsAg血清转换HBeAg(+)患者HBeAg血清转换ALT复常肝脏组织学的改善提高生活质量耐药11慢乙肝病毒感染人群慢性乙型肝炎患者HBeAg(+)HBeAg(-)肝硬化患者代偿期失代偿期慢性HBV携带者或非活动性HBsAg携带者1.中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗最好选用干扰素或耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗需特别注意需长期抗病毒之治疗的患者群体12慢乙肝抗病毒耐药的临床危害1213抗病毒耐药的临床危害13耐药的发生减少或抵消了药物治疗的效果2耐药可能会减少组织学获益3发生耐药后继续用该药治疗，病毒会产生代偿性位点置换，使耐药病毒株复制能力加强，对后续药物敏感性降低或丧失4开始治疗前必须慎重考虑耐药的因素治疗过程中应严密监察耐药的发生11.中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版（待定稿）2.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–15313.DienstagJLetal.Gastroenterology2003;124:105–1174.LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-139114抗病毒耐药的临床危害14野生株(n=221)随机分组后时间（月）0510152025061218243036疾病进展的患者比例（%）安慰剂(n=215)5%21%M204I/V突变(n=209,49%)13%耐药的发生大大抵消了抗病毒治疗的长期获益1.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.2.LiawY-F,etal.SeminLiverDis.2005;25(Suppl1):40-71515耐药可能阻断组织学的获益3年LAM治疗为多数患者带来坏死性炎性活动的下降及纤维化的逆转三分之二(41/63)的患者于3年随访中出现耐药*坏死性炎症评分下降≥2分(治疗前vs.24个月LAM治疗)组织学改善因YMDD突变株的出现而减少AdaptedfromDienstagJLetal.Gastroenterology2003;124:105–117肝脏组织学改善因患者出现LAM耐药而减少患者比例%1年2年3年20%40%60%80%100%77%77%67%56%45%36%未发生YMDD变异YMDD变异株1年YMDD变异株2年5年累计耐药率80%坏死性炎症的改善*1616耐药导致后续治疗困难1610.1核苷初治患者LAM耐药患者1048周时HBVDNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml)p0.01-4.04-2.391.LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-139148周时ADV耐药突变的患者比例*(%)020406080100核苷初治患者LAM耐药患者18%10/570/38*N236T或A181T/V•拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯治疗，疗效下降，耐药率增加p0.0117乙肝病毒耐药对不同类型CHB患者的影响17慢乙肝患者类型耐药后果普通慢乙肝•炎症复燃•组织学进展和恶化•HBeAg血清学转换减少，甚至逆转•ALT异常和HBVDNA升高肝硬化•因治疗失败造成的肝炎严重恶化•因为LAM耐药株的持续感染造成–肝炎复燃增加–失代偿的危险增加肝移植•移植失败和死亡FungSandLokA.AntivirTher2004;9:1013–1026.18乙肝病毒耐药的成本1819耐药增加额外医疗成本19$329$572$580$709$0$100$200$300$400$500$600$700$800泰国台湾中国大陆南韩每位患者的年成本(USD)＊耐药发现后首年内的直接医疗成本，主要包括门诊与住院服务，如实验室化验及消耗品的使用等(不计算药物成本)1.ChengJ,etal.HepatolInt2008;2:S73(AbstractOL-095),andoralpresentationattheHK-ShanghaiILC2008.发生耐药后第1年的直接医疗成本＊20耐药后续治疗导致成本效益比下降205年用药总成本（USD）5年DNA降至不可测的概率每1例HBV-DNA降至不可测花费成本(USD)LMV/ADV1379467%20500ADV/LMV1358053%25600ETV1368695%14400LVD/ADV：先使用LVD（拉米夫定）治疗，耐药后加用ADV（阿德福韦酯）ADV/LVD：先使用ADV（阿德福韦酯）治疗，耐药后加用LVD（拉米夫定）ETV：恩替卡韦单药治疗DanYY,etal.HepatologyInternational2008;2:284-29521乙肝病毒耐药对公共卫生的影响2122乙肝病毒DNA聚合酶基因-乙肝表面抗原基因重叠22LocarniniSClinLiverDis2010;14:439-459HBV基因组中，P区（聚合酶）与S区（表面抗原）重叠，因此P区核苷酸的变异可以影响S区（表面抗原）的蛋白表达231.KamiliS.etal.Hepatology2009；49:1483-14912.LocarniniSA.etal.Antiviraltherapy2010;15:451-46199226QMGLPLVPDYTTCI/LTST/VGCTK/R137139147149-s-s-107Loop1of‘a’determinantLoop2of‘a’determinantPGS/TS/TK/RPT/MT/I/AP/CA/VGQCN/TSMF/YPSCCS/TNKPDGCIPISPCWASA/GF/LF/YLWSWAVRFSS/LWMM/IS/T-s-s-138-s-s-CIA/VE172Stop173F164D161LL176V196L/S/Stop195M194F124121-s-