他汀安全性的认识

他汀安全性的认识山东大学附属济南市中心医院苏国海•他汀的肝脏安全性•他汀与肌病•老年人使用他汀的安全性他汀治疗期间出现肝酶异常肝功能化验单代号检验项目结果参考值ALT*谷丙转氨酶80↑5-40U/LAST*谷草转氨酶70↑8-40U/LS/L谷草/谷丙1.07TBIL总胆红素22.6↑5-20μmmol/LDBIL直接胆红素4.71.7-10μmmol/LD/TD/T0.21TP总蛋白75.356-82g/LALB白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白25.220-35g/LA/G白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基转移酶17.010-50U/LALP*碱性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白216200-400mg/LTBA总胆汁酸9.10-10μmmol/LCHE胆碱脂酶66544000-13000U/L诊断策略病情评估•是否一过性转氨酶升高?•是否肝源性转氨酶异常?•是否合并肝功能不全症象?原因分析•他汀药物相关肝脏损害？•肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？•胆胰疾病急性发作？•病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？肝炎和肝功能不全症象•临床表现：纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻，黄疸、肝脏肿大，甚至出现神经精神症状•实验室检查：肝脏贮备功能改变，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长、前白蛋白/白蛋白下降•发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示可能存在变态反应性肝损害（药物？）孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury.AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)他汀诱导的肝酶异常的特点•他汀治疗的共性特征：剂量依赖性•绝大多数转氨酶升高3xULN•见于开始治疗或增大剂量的头3个月内•绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系他汀引起肝酶升高的剂量依赖性持续*ALT3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持续：连续2次降低同样幅度的LDL-C水平，立普妥所用的剂量最小，导致肝酶升高的风险最低发生率1%AmJCardiol2003;DavidsonM,ExpOpinDrugSaf2004他汀引起肝酶升高的发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN20%3xULN1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀诱导肝酶异常的原因•他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不高于安慰剂组•转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？)的药动学效应肝酶升高他汀剂量•年老•性别•并存疾病(包括肝病)•联合用药•饮酒•他汀的种类他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关他汀与肝功能衰竭•肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群•肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击•在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭•所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因更可能与他汀无关！肝酶异常患者能否使用他汀美国脂质协会他汀安全性评估建议•下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？–慢性肝病？No,2B；–代偿期肝硬化？No,3D；–失代偿期肝硬化或急性肝衰？Yes,2D–NAFLD/NASH？No,1B•代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C美国脂质协会他汀安全性评估建议AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C无需监测肝功能，但是…•需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等•考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能•如果治疗期间，ALT或AST在1-3倍ULN之间，不必停用他汀•如果治疗期间，ALT或AST超过3倍ULN(120U/L)，随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀•慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94C小结•目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全•从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。•他汀的肝脏安全性•他汀与肌病•老年人他汀使用的安全性他汀类药物引起的肌病类型•肌痛–表现为肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶(CK)升高•肌炎–有肌肉症状，并伴CK升高•横纹肌溶解–有肌肉症状，伴CK显著升高10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿中国成人血脂异常防治指南。中华心血管杂志。2007;35(5):390-419肌病易感人群使用他汀前应监测肌酶•肾功能异常者•甲状腺功能低下者•个人或家族遗传性肌病史者•既往他汀或贝特类药物肌损伤者•既往肝病史和/或大量饮酒者•80岁以上的老年人•围术期•多种药物联合应用立普妥产品说明书他汀治疗，发生严重肌肉不良事件的病例罕见肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛1.5％-3%肌炎(肌肉症状+CK10×ULN)0.005%横纹肌溶解0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C他汀中，只有立普妥积累了万例80mg安全性证据MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVEITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888立普妥®80mgvs普伐他汀40mg立普妥®80mgvs普伐他汀40mg立普妥®80mgvs立普妥10mg立普妥®80mgvs辛伐他汀20-40mg没有发生与治疗相关的横纹肌溶解SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352PedersenTR,etal.JAMA;294:2437-2445WatersDD.AmJCardiol.2005;96(suppl):69F-75FNewman,etal.AmJCardiol.2006;97:61-67“辛伐他汀在40mg/日剂量时，肝酶升高和肌病的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀80mg/日剂量时，肌病的发生率上升至1/250”——DavidD.Waters立普妥®80mgvs安慰剂小结•他汀类药物与其他药物一样，并非安全没有不良反应,应恰当合理使用，同时也应警惕某些患者发生肌肉不良反应的可能.•无临床症状和体征时，常规检测CPK临床意义不大，如患者在服用他汀过程中，出现肌肉不适症状，应及时报告，进一步检测CPK,如超过正常上限5倍，终止治疗。•他汀的肝脏安全性•他汀与肌病•老年人他汀使用的安全性他汀治疗老年人同样获益！•调脂治疗防治冠心病的临床益处不受年龄的影响，对于老年心血管危险人群同样应积极调脂治疗•由于老年人罹患心血管病的绝对危险度高于一般人群，其调脂治疗的收益可能更好2007中国血脂异常防治指南：中华心血管病杂志2007;35(5):390-433JUPITER研究（2009ESC)•老年患者(70岁以上）服用瑞舒伐他汀20mg使主要心血管(CV)事件的复合主要终点降低了39%（p0.001）•心脏病发作的风险降低45%（p=0.046）•中风的风险降低45%（p=0.023）•动脉血管重建或不稳定型心绞痛入院治疗的需求性降低49%（p=0.003）老年患者中，医生未处方他汀是导致实践和指南间差距的重要原因两项横断面药物－流行病学调查法国CHD患者，其中35-69岁者1148名，≥70岁者1489名MaximeCournotetal.InternationalJournalofCardiology111(2006)12–18他汀贝特没有处方不能耐受依从性不佳其它原因医生未处方他汀49%回顾性分析：即使80岁以上患者使用他汀，安全性与年轻患者相当JaneArmitagePublishedOnlineJune7,2007虽然高龄老年患者使用他汀可能增加发生肌病的风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。TNT-老年亚组：评估强化他汀对肾功能减退的老年冠心病患者的疗效TNT：治疗干预后，慢性肾病患者发生主要心血管事件风险显著降低0123456时间(年)0.200.100.050发生主要心血管事件的患者比例*0.15慢性肾病相对危险降低=32%(绝对危险降低=4.1%)HR=0.68(95%CI0.55,0.84)P=0.0003阿托伐他汀10mg(n=1505)阿托伐他汀80mg(n=1602)阿托伐他汀10mg(n=3324)阿托伐他汀80mg(n=3225)eGFR正常相对危险降低=15%(绝对危险降低=1.4%)HR=0.85(95%CI0.72,1.00)P=0.049阿托伐他汀在肾功能不全患者不需调整剂量K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforManagingDyslipidemiasinChronicKidneyDisease.AJKD2003;41(4):S1-S91eGFR（mL/min/1.73m2）降低调整69-9015-5915阿托伐他汀不不不瑞舒伐他汀需要需要需要辛伐他汀？？？普伐他汀不不不氟伐他汀不？？洛伐他汀不↓50％↓50％小结在老年人群使用他汀药物是有效和安全的。中年人群中控制心血管病危险性的策略也应运用到老年患者。总结•正确看待他汀的安全性有利于他汀药的临床应用，使更多的冠心病患者和高危患者从他汀药治疗中获得更多的益处。•大量循证医学证据和立普妥上市十年的临床观察，可以证实立普妥以及临床上广泛使用的他汀类药物具有良好的安全性，药物相关的不良事件发生率低。谢谢！