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老年2型糖尿病患者的个体化治疗策略•老年T2DM患者的血糖管理策略•格列美脲的临床应用解析2010–2030全球糖尿病患病率推测DMasHurricaneKatrinabroughttoNewOrleans糖尿病风暴席卷全球V.Fonseca2012.6ADAIDF糖尿病地图：预计至2030年，中低收入国家中60~79岁年龄段的T2DM患者人数将呈大幅增长WhitingDR,etal.DiabetesResClinPract.2011Dec;94(3):311-21.4LIC:低收入国家;LMIC:中低收入国家;UMIC:中高收入国家;HIC:高收入国家.成年（20-79岁）糖尿病患者数年龄（岁）当前，中国T2DM患者群年龄分布已逐渐趋向老龄化XuY,etal.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.0.71.53.25.98.384.56.611.317.622.523.5051015202518-2930-3940-4950-5960-69≥70预估T2DM患病率（%）之前诊断的糖尿病现有的糖尿病年龄(岁)5在2010年中国展开的一项针对全国代表性样本的调查，共涉及98,658名成年人，旨在评估普通中国人群中糖尿病的患病率与控制率。30.1254.60.505101520253035在中国城市地区，逾30%的T2DM患者同时罹患心血管慢性并发症LiuZ,etal.HealthQualLifeOutcomes.2010Jun26;8:62.6T2DM患者心血管慢性并发症患病率（%）一项自2007年3月至2007年7月开展的覆盖中国4大城市（上海、广州、北京、成都）共计15家综合医院的1,524名2型糖尿病（T2DM）患者的横断面研究，旨在收集T2DM疾病的人口学特征、疾病表现与并发症情况。总体仅有1项心血管事件同时存在2项心血管事件同时存在3项心血管事件•多种因素促使糖尿病患者低血糖风险发生增加1老年或合并CVD的T2DM患者其低血糖发生风险增加1.KalraS,etal.IndianJEndocrinolMetab.2013Sep;17(5):819-34.2.中华医学会内分泌学分会.中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识.中国内分泌发泄杂志.2012Aug;28(8):619-623.3.GravelingAJ,etal.DiabetesMetab.2010Oct;36Suppl3:S64-74.*低血糖感知受损3（Impairedawarenessofhypoglycemia,IAH）：一种与糖尿病治疗相关的获得性并发症，出现在1型糖尿病和经胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，表现为患者对低血糖发生的感知能力减弱或消失。生活习惯不规律/改变晚点/忘记吃饭、整晚空腹、锻炼或体重下降、饮酒过量，等低血糖患者意识情况发生改变（如：睡眠状态等）、某些不可预知的突发情况（如：发生呕吐、注射后需要临时外出等）合并、严重肝肾功能不全，等曾经发生过严重低血糖低血糖感知受损*其他长病程（＞15年）7降糖策略需要个体化治疗方案•个体化治疗方案平衡降糖获益与风险•如何制定个体化治疗？1.JAYS.SKYLER,et,al,DiabetesCare.2009,32:187-192.2.InzucchiSE,etal.Diabetologia.2012Jun;55(6):1577-96.指南指导下的个体化治疗包括：针对不同人群•个体化地制定降糖目标•个体化地制定治疗方案82013AACE指南指出：降糖治疗的选择需要基于患者类型与药物自身的属性•降糖治疗的选择需要基于患者类型与药物自身的属性•影响药物选择的属性包括：低血糖风险、体重增加风险、方便性、价格以及对心脏、肝脏、肾脏疾病的安全GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.9中华医学会糖尿病分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.10磺脲类药物始终是指南推荐的核心治疗之一指南名称对磺脲类药物的推荐2014ADA联合首选之一2013AACE单药/联合首选之一2013IDF老年一线2013CDS一线2012IDF一线IDF老年指南同样推荐磺脲类药物作为一线治疗“对于能够自主进食并且有能力发现并处理低血糖的老年患者，磺脲类药物是理想的选择……但应选择低血糖风险较小的磺脲并避免使用格列本脲。”--IDF老年2型糖尿病指南生活方式干预生活方式干预二甲双胍磺脲类或DPP-4抑制剂一线治疗二线治疗如果HbA1c不达标,选择下一步阿卡波糖或格列类或胰岛素或SGLT2抑制剂或TZD磺脲类或DPP-4抑制剂二甲双胍(如果不是一线选择)阿卡波糖或格列类或GLP-IRA或SGLT2抑制剂或TZD三线治疗DPP-4抑制剂或磺脲类基础胰岛素或预混胰岛素GLP-IRA阿卡波糖或格列类或SGLT2抑制剂或TZD后续选择改变口服药或基础胰岛素或预混胰岛素GLP-IRA基础+餐时胰岛素格列美脲具有双重作用机制:生理性促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗；格列美脲可同时有效针对2型糖尿病的两个主要病理生理异常——胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗13格列美脲独特结合位点：快速结合，快速解离格列美脲与磺脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）不同，从而做到与受体快速结合，快速解离KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.14一项体外实验，分析3H标记的磺脲类与体外培养的大鼠胰岛β细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与受体结合和解离的不同快速解离、低血糖少快速结合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77.格列美脲与结合受体的解离速度比格列苯脲快8-9倍，低血糖更少格列美脲与受体的结合速度比格列苯脲快2.5-3倍，更快起效0102030405060708090分钟格列美脲格列苯脲10080604020结合的3H磺脲类(%)3H磺脲类与β细胞的解离动力学结合的3H磺脲类(最大%)格列美脲格列苯脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β细胞的结合动力学格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲15格列美脲同时改善第一时相和第二时相胰岛素分泌一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.2002;25:1607-11160180200220240260280300时间（min）5004003002001000血浆胰岛素水平（pmol/L）正常对照组糖尿病患者给药后糖尿病患者给药前糖尿病患者使用格列美脲之后，显著改善了第一时相和第二时相的胰岛素分泌第一时相第二时相16格列美脲生理性促胰岛素分泌一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、1、10、100µmol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41.葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量(µU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲浓度(µmol/L)在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌正常胰腺在相同剂量下，格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加同时，格列美脲的促泌作用也与药物剂量相关在低葡萄糖浓度下，增加格列美脲的剂量，促泌作用却没有显著的增加，从而减少了低血糖的风险17格列美脲通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗MüellerＧ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33格列美脲通过旁路激活胰岛素受体后途径,发挥胰外作用,改善胰岛素抵抗1841%DraegerKE,etal.HormMetabRes1996;28(9):419-2514.2%前瞻性、双盲、对照研究，比较格列美脲和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入的1044例既往用格列苯脲治疗的2型糖尿病患者，随机接受格列美脲1mg/天或格列苯脲2.5mg/天治疗，并逐步加大剂量，共治疗1年03６９121514.2%格列美脲（n=524）格列本脲（n=520）8.3%(%)达到相同的降糖作用下，血清胰岛素水平的增加P0.05节约41%胰岛素分泌MATTHEWC.RIDDLE.DiabetesCare.2008;31(2):S125-130.达到疗效与安全的统一100500248HbA1C降低最大效应的比例（%）低血糖剂量（mg/天）20DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-73.随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗１年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲症状性低血糖发生率(％)(治疗一个月)格列美脲1~16mg/天*(n=289)格列苯脲1.25~20mg/天(n=288)短期治疗，格列美脲低血糖风险仅为格列苯脲的1/31.75.0P=0.0140123456长期治疗，格列美脲低血糖风险仅为格列苯脲的1/7严重低血糖发生率(次/1000人年)(治疗4年)0.865.60123456格列苯脲(n=1721)格列美脲(n=1768)21与基线相比，格列美脲治疗使患者在各个时间点的体重均获得显著降低格列美脲虽然提高BMI25kg/m2患者的体重，但却明显降低了BMI25kg/m2者的体重***与基线相比：*P0.0001，**P0.05,#P0.005，‡P=0.0001#12.6-3.5-12.3-14-10-6-226101425kg/m225-30kg/m230kg/m2-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14个月12个月18个月WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2003;61:13-9‡‡‡体重变化均值(kg)体重的变化(%)研究发现格列美脲长期治疗，可以降低部分患者的体重，对不同BMI的患者的体重影响也不同，提示格列美脲对体重影响成中性。22不同磺脲类药物对心血管的影响不同•研究结论：在同等的降糖情况下，与传统磺脲类药物相比，格列美脲减少对心血管活性的影响Horm.Metab.Res.1996(28)496—507-40-32舒张时冠脉血流量变化(%)舒张时冠脉阻力变化(%)+Dp/dtmax变化(%)100格列齐特格列苯脲格列美脲0格列齐特格列苯脲格列美脲020406080-10-20-30-50格列齐特格列苯脲格列美脲-8-16-240-40舒张终末期长度变化(%)格列齐特格列苯脲格列美脲0格列齐特格列苯脲格列美脲06121824246810格列齐特格列苯脲格列美脲0-20-40-60-80节段收缩变化(%)收缩终末期长度变化(%)30其他组间比较无统计学差异代表局部冠脉循环的指标：舒张时冠脉血流量、舒张时冠脉阻力和左心室内压最大上升速率（+Dp/dtmax）的变化，表示，