凝血机制与抗凝治疗

凝血机制与抗凝治疗止血过程第二步血小板粘附聚集(初期止血）第一步血管收缩第三步纤维蛋白生成（二期止血）凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带胶原组织因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADP二磷酸腺苷TXA2血栓素A2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集内皮损伤动脉血栓和静脉血栓的差别白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”高流速低流速纤维蛋白红细胞红细胞纤维蛋白血小板血小板房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主。血栓形成与和抗血栓形成之间需要平衡正常人日常生活中常有轻微血管内皮损伤，体内低水平凝血系统激活，但血液不会凝固成血栓凝血因子血小板内皮细胞促血栓功能抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗血栓功能正常止血状态促血栓活性抗血栓活性血管内皮的抗血栓作用屏障作用防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血系统和血小板的活化抗血小板聚集作用合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小板的聚集灭活凝血因子作用可灭活FⅡa、FⅩa等多种活化的凝血因子降解纤维蛋白作用组织型纤溶酶原激活物（t-PA）激活纤溶酶，降解已形成的纤维蛋白，保证血管的通畅凝血因子同义名称生理作用病理表现Ⅰ纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长Ⅲ组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长Ⅴ易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病）各种凝血因子的生理作用及病理表现Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子ⅤⅦ前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病Ⅸ血浆凝血活素成分同上缺乏时患血友病乙Ⅹ斯多特－拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏时患血友病丙Ⅻ接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总称。2、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用底物。3、激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效应反应链。抗凝血酶(AT)•主要抑制FⅡa、Ⅸa、Ⅹa、XIa，对FⅦa和FⅫa的抑制作用较弱。在肝素存在下AT的抗凝活性明显增强。蛋白C系统•主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶调节蛋白(TM)组成。•凝血酶与内皮细胞上的TM结合后激活PC，APC灭活两个凝血辅因子：FⅧa和FⅤa(为FⅩ和FⅡ活化的限速因子)，从而抑制FⅩ和FⅡ的活化。PS为APC的辅因子。组织因子途径抑制物(TFPI)•与FⅩa形成1:1复合物，使其灭活。抗凝药物的发展简史有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射（达比加群酯）间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射（黄达肝葵钠）直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服（利伐沙班）现在内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa抗凝血酶肝素类华法林*抗凝血酶磺肝癸钠利伐沙班阿哌沙班达比加群阿加曲班水蛭素内源性凝血途径：血液在试管内的自然凝固、血管支架、人工心脏瓣膜、动脉粥样斑块、体外循环，以及内置导管引起的血栓形成。外源性凝血途径：感染、内毒素血症、缺血缺氧等血管内膜损伤，以及生理性止血过程。‏华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，达到抗凝目的维生素KⅦIXⅩⅡ华法林拮抗维生素K肝脏合成未活化的凝血因子香豆素类-华法林‏【药理学】凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为前体，无抗凝活性这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可竞争性拮抗维生素K，从而发挥抗凝作用。‏【适应症】⑴防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术、风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。⑵心肌梗死的治疗辅助用药。‏【用法用量】口服，第1日5-20mg，次日起用维持量，一日2.5-7.5mg。‏【不良反应】⑴主要不良反应时出血，最常见为鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。⑵偶有恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞增高、肾病、过敏反应等。⑶出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高。华法林并非临床的最佳选择外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性凝血途径XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素低分子肝素组织因子抗凝血酶磺达肝癸钠抗凝血酶1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。2、低分子量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。磺达肝癸钠‏【药理学】是一种化学合成的高亲和力戊糖结构，选择性间接抑制Xa因子。通过与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的活化部位特异性结合，加速Xa因子复合物形成约340倍，快速抑制Xa因子，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。本品不能灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小板没有作用。‏【适应症】‏用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。‏【用法和用量】2.5mg,每日1次，术后皮下注射给药。初始计量应在手术结束后6小时给予，并且需在确认已止血的情况下。治疗应持续到静脉血栓栓塞风险消失以后，通常到患者可以下床活动，至少在手术后5-9天。‏【不良反应】主要不良反应时出血，常见手术后出血，贫血；少见出血，血小板减少症，紫癜，血小板增生症，血小板异常，凝血异常。肝素类药物并非临床的最佳选择理想抗凝药物的特点‏口服‏作用点单一‏疗效可预测‏治疗窗宽‏固定剂量‏无需监测‏与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的单一凝血因子，如Ⅹa和Ⅱa。利伐沙班阿哌沙班达比加群达比加群酯‏【药理学】本品为一种小分子前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子达比加群。后者为强效的、竞争性的、可逆性的凝血酶直接抑制剂。体内体外动物实验表明，静脉输注达比加群或口服本品均具有抗凝、抗血栓作用。‏【适应症】达比加群酯是新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。利伐沙班片【药理学】是一种高选择性、剂量依赖性直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影响。利伐沙班对凝血酶原时间的影响具有量效关系。【适应症】用于髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。‏【用法和用量】口服，10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。‏【不良反应】⑴主要不良反应是出血，常见术后伤口出血，少见胃肠道出血、血尿症、生殖道出血、低血压、鼻出血等。出血可能并发贫血，表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。⑵肝损害，常见γ-谷氨酰转肽酶升高，转氨酶升高。阿哌沙班【药理作用】是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林。【适应症】用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。【用法用量】口服，一次2.5mg，一日两次，或遵医嘱。血凝酶【适应症】用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：外科、内科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等临床科室的出血及出血性疾病；也可用来预防出血、手术前用药、可避免或减少手术部位及手术后出血。【用法用量】静脉注射、肌肉注射，也可局部使用。在用药期间，应注意观察病人的出、凝血时间。应防止用药过量，否则疗效会下降。【不良反应】不良反应发生率极低,偶见过敏样反应。如出现以上情况，可按一般抗过敏处理方法，给予抗组胺药或/和糖皮质激素及对症治疗。酚磺乙胺注射液【适应症】通过促进凝血过程而发挥作用。它能够增加血液中血小板数量，增强其聚集性和粘附性，促进凝血物质的释放，以加速凝血。临床上用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血。本品可与其他类型止血药合用。【用法用量】用于预防手术出血：术前15～30分钟静注或肌注，1次0.25～0.5g。用于治疗出血：口服:儿童每次10mg/kg，1日3次。肌注或静注，每次0.25～0.75g，也可与葡萄糖注射液静滴，1日2或3次，可根据病情调整剂量。【注意事项】本品可与维生素K注射液混合使用，但不可与氨基己酸注射液混合使用。氨甲苯酸注射液【适应症】能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能激活为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。用于手术、内科疾病中纤维蛋白溶解亢进所致的出血。尚可用于链激酶或尿激酶过量引起的出血。【用法用量】①口服：每次0.25~0.5g，每日3次。②静注：儿童每次0.1g，以5%~10%葡萄糖注射液或生理盐水10~20ml稀释。1、血友病患者发生血尿时或肾功能不全者慎用。2、应用氨甲苯酸患者要监护血栓形成并发症的可能性。