TS-P-PA-0001-01紫杉醇工艺规程No[2][1]4-2

秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.Subject文件名称：紫杉醇工艺规程DispenseCodeNo.分发编号：CodeNo.文件编码：TS-P-PA-0001-01PageNo.页数：共66页第1页PrintingNo.印刷数：PreparationUnit制订部门：生产技术部Preparedby制订人：Dateofpreparation制订日期：CheckedUnit审核：生产技术部经理Checkedby审核人：DateofCheck审核日期：FormCheckUnit形式审核：质量保证部Checkedby审核人：DateofCheck审核日期：Approval批准：生产副总经理Approvedby批准人：Dateofapproval批准日期：Approval批准：质量总监Approvedby批准人：Dateofapproval批准日期：IssueUnit颁发部门：质量保证部SecretClass密级：绝密EffectiveDate生效日期：Dispense分发：□总经理（）□质量总监（）□生产副总经理（）□行政副总经理（）□质量保证部（）□质量检验部（）□生产技术部（）□生产车间（）□供应部（）□行政部（）□销售部（）□设备部（）□财务部（）HistoryofDocumentRevise文件修改历史Reviseddate修改日期ReasonforRevise修改原因Supersedes原文件编码2006.11.201.公司文件体系变更；2．按照cGMP要求进行完善。TS-P-001-02秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第2页批准：批准日期：目录1.概述……………………………………………………………………………………32.产品名称、剂型、规格、批量、生产地点……………………………………………33.工艺规程编制依据……………………………………………………………………54.生产工艺流程图………………………………………………………………………65.各生产操作步骤的工艺参数………………………………………………………156.工艺质量控制要点…………………………………………………………………167.工艺过程……………………………………………………………………………178.工艺卫生和环境卫生…………………………………………………………………259.原辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准及储存注意事项………………2910.中间产品、成品的检验方法及控制…………………………………………………3911.技术安全与劳动保护………………………………………………………………5312.综合利用与“三废”治理……………………………………………………………5613.操作工时与生产周期………………………………………………………………5714.劳动组织与岗位定员………………………………………………………………5815.主要设备一览表及主要设备的生产能力…………………………………………5916.原材料、动力消耗定额和技术经济指标率…………………………………………6217.关键生产操作步骤、关键中间体及关键生产操作步骤的收率计算………………6318.附录…………………………………………………………………………………65秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第3页批准：批准日期：1.概述按照拟订的紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）的规定，经过对连续2年正常生产规模的生产及工艺回顾性验证考察，证明拟订的紫杉醇工艺路线是可行、合理及稳定的，拟订的各项工艺参数能有效地控制生产过程，保证生产中各中间产品的质量，能够生产出符合质量标准的紫杉醇成品。同时技术经济指标、收率指标、质量指标均达到了预期的要求。紫杉醇成品经过6个月加速稳定性试验和24个月长期稳定性试验考察，证明产品质量是稳定的。通过对生产工艺路线及产品质量综合评估后，制订正式的紫杉醇工艺规程，用于指导紫杉醇的生产。2.产品名称、剂型、规格、批量、生产地点2.1产品名称：紫杉醇汉语拼音：Zishanchun英文名：Paclitaxel2.2化学命名：美国药典命名：Benzenepropanoicacid,-(benzoylamino)--hydroxy-,6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-ylester,[2aR-[2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-.(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-Dodecahydro-4,6,9,11,12,12b-hexahydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-7,11-methano-5H-cyclodeca[3,4]-benz[1,2-b]oxet-5-one6,12b-diacetate,12-benzoate,9-esterwith(2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserine中国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准中命名：(2S,5R,7S,10R,13S)-10,20-双(乙酰氧基)-2-苯甲酰氧基-1,7-二羟基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-13-基(3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳酸酯秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第4页批准：批准日期：2.3结构式：2.4分子式：C47H51NO142.5分子量：853.912.6性状：本品为白色或类白色粉末；无臭，无味。本品在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。2.7类别：抗肿瘤药。2.8剂型：原料药。2.9成品包装规格：500克/袋或客户要求。2.10批量：约1000克/批成紫杉醇品2.11生产地点：紫杉醇生产车间OCOCH3OHHHOHOCOCH3HOCOHOHOCOCOHHCNHCO123456789101112131415HH3CH321'''1817161920o秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第5页批准：批准日期：3.工艺规程编制依据3.1中华人民共和国食品药品监督管理局紫杉醇质量标准3.2美国药典现行版3.3ICHQ7A6.43.4《药品生产质量管理规范实施指南（2001）》第8章3.5紫杉醇生产工艺规程（TS-P-001-02）3.6紫杉醇稳定性试验考察报告3.7紫杉醇质量标准（USP）TS-QA-PA-1001-013.8紫杉醇质量标准（国内）TS-QA-PA-1002-013.9紫杉醇工作对照品质量标准TS-QA-PA-1003-013.10紫杉醇质量标准（EP）TS-QA-PA-1004-013.10紫杉醇工艺再验证报告VR-3-001-2006秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第6页批准：批准日期：4.生产工艺流程图4.1工艺流程总图紫杉醇粗品原料或返回的粗品A柱层析混合溶媒HPLC检测含紫杉醇组分减压浓缩粗品B加a.溶解灭菌注射用水低温结晶离心分离母液减压浓缩粗品AHPLC检返回粗品A生产操作步骤加b.溶解减压浓缩滤饼粗品C加c.溶解d.接下页HPLC检测低温结晶离心分离滤饼加e.溶解母液减压浓缩粗品AHPLC检测返回粗品A生产操作步骤秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第7页批准：批准日期：粗品D柱层析混合溶媒HPLC检层析E液层析E液蒸干品加a.溶解灭菌注射用水离心分离母液粗品D滤饼返回粗品D生产操作步骤减压干燥粗品EHPLC检测加b.溶解HPLC检测HPLC检测减压浓缩接上页减压浓缩低温结晶减压浓缩低温结晶接下页秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第8页批准：批准日期：图例：洁净室，洁净度级别：10万级。接上页离心分离母液减压浓缩滤饼减压干燥内包装取样检验合格成品入粗品D紫杉醇成HPLC检测外包装返回粗品D生产操作步骤粉碎秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第9页批准：批准日期：4.2各生产操作步骤工艺流程详图4.2.1粗品A生产操作步骤常压柱层析不含紫杉醇组分作为待回收混合溶媒GC检紫杉醇粗品原料：总折纯量a.或粗品A：总投料量b.混合溶媒c.层析A液层析B液HPLC检测峰高、紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇面积百分比重新配制混合溶回收混合溶蒸馏粗品B粗品AHPLC检测含量；紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇面积百分比粗品A生产操作步骤粗品B生产操作步骤减压浓缩至干e.减压浓缩至干d.秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第10页批准：批准日期：4.2.2粗品B生产操作步骤溶解低温结晶d.e.灭菌注射用水c.粗品B粗品B规定投料量a.粗品Bb.粗品B离心分离萃取、分层滤饼D.粗品C母液f.弃去水层减压浓缩E.D1.萃取、分层弃去水层h.k.粗品A紫杉醇悬浮液E1.层i.HPLC检测含量；紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向紫杉醇面积百分比粗品C生产操作步骤粗品A生产操作步骤减压浓缩至干g.减压浓缩至干j.秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第11页批准：批准日期：4.2.3紫杉醇粗品C生产操作步骤a.b.c.离心分离滤饼d.母液减压浓缩f.g.混合溶剂粗品AHPLC检测含量；紫杉醇与10-脱乙酰基-7-差向-紫杉醇面积百分比e.h.粗品DHPLC检测含量；紫杉醇与RtR1+RtR2的杂质面积百分比溶解粗品C（规定投料量1批粗品C）j.k.m.粗品A生产操作步骤粗品D生产操作步骤减压浓缩至干i.减压浓缩至干l.秦朝邯郸制药有限公司QINCHAOHANDANPHARMACEUTICALCO.,LTD.文件编码：TS-P-PA-0001-01文件名称：紫杉醇工艺规程18623588687共67页第12页批准：批准日期：粗品D生产操作步骤4.2.4紫杉醇粗品D生产操作步骤e.常压柱层析GC检紫杉醇粗品D：总折纯量a.混合溶媒b.H