制剂制备工艺研究指导原则

制剂制备工艺研究指导原则（讨论稿）药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导原则。本指导原则，适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。一、剂型选择的依据研究任何一种剂型，首先要说明选择该剂型的依据，有何优点或特点。同时要说明该剂型国内外研究状况，并提供国内外文献资料。二、处方前工作在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。（一）掌握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，特别要了解热、湿及光对药物稳定性的影响。同时对所用辅料也应掌握其理化特性，为处方设计与工艺研究提供科学依据。（二）主药与辅料相互作用研究：一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究，其他类新药必要时也可以进行此项研究。以口服固体制剂为例，具体实验方法如下：可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。必要时，可用纯原料做平行对照实验，以区别是原料本身的变化还是辅料的影响，有条件的地方可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用，根据实验结果，选择与主药没有相互作用的辅料，用于处方研究。三、处方筛选与工艺研究（一）如研究制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用的处方与已有的品种主药、辅料种类及用量完全一致，并能提供已有品种处方的可靠资料，则可不进行处方筛选研究。同样如制备工艺与已有品种完全一致，并能提供有效证明，也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同，而用量不同，则应进行处方筛选。凡自行设计的处方与工艺均应进行处方筛选与工艺研究。（二）辅料的选择1．辅料选择的一般要求：辅料是主药外一切辅料的总称，是药物制剂的主要组成部分，应根据剂型或制剂成型与基本性能及给药途径的需要选择适宜的辅料，例如小剂量片剂，主要选择填充料或稀释剂，以便制成适当大小的片剂，便于病人服用；对一些难溶性药物的片剂，除一般成型辅料外，主要应考虑加入较好的崩解剂或表面活性剂；凝胶剂则应选择能形成凝胶的辅料。此外，还应考虑辅料不应与主药发生相互作用，不影响制剂的含量测定等因素。2．辅料的来源：制剂处方中使用的辅料，原则上应使用国家标准（即中国药典、部颁标准、局颁标准）、地方标准收载的品种及批准进口的辅料；对制剂中习惯使用的辅料，应提供依据并制订相应的质量标准；对国外药典收载及国外制剂中已经使用的辅料，特殊需要而且用量不大，应提供国外药典资料、国外制剂中使用的依据及有关质量标准与检验结果；对食品添加剂（如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂），应提供质量标准及使用依据。改变给药途径的辅料，应制订相应的质量标准。凡国内外未使用过的辅料，应按新辅料申报。化学试剂，不得作药用辅料。（三）处方筛选与工艺研究过程根据查阅资料及实验所得到的原辅料性质，并考察辅料是否对主药含量及有关物质的测定存在干扰，结合剂型特点，至少设计3种以上的处方与工艺操作，进行小样试制。处方包括主药与符合剂型要求的各类辅料，如片剂，则应有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。工艺操作一般包括粉碎、过筛、混合、配制、干燥、成型等过程，特别是注意温度、转速、时间等操作条件，小剂量药物应采用特殊方法使混合均匀。制剂处方筛选与工艺研究，在进行预实验的基础上，可以采用比较法，也可用正交设计、均一设计或其他适宜的方法。根据不同剂型，选择合理的评价项目，一般包括制剂基本性能评价与稳定性评价两部分。1．制剂基本性能评价：例举几种典型剂型的评价项目，其他剂型可参考应用。剂型制剂基本性能评价项目片剂外观、硬度、溶出度或释放度，流动性（片重差异），可压性胶囊剂外观、内容物流动性（装量差异）、溶出度或释放度颗粒剂性状、粒度、溶化性注射剂外观、色泽、澄明度、pH滴眼剂溶液型：性状、澄明度、pH混悬型：沉降体积比、粒度软膏剂性状、均匀性、分层现象（如乳膏剂）口服溶液性状、色泽、澄清度、pH透皮贴剂性状、透皮速率、释放度、粘着性其他剂型参考上述要求制订合理评价项目除性状外，均应提供具体数据。2．制剂稳定性评价与包装材料的选择对经过制剂基本项目考察合格的样品，选择两种以上进行制剂影响因素考察，主要考察项目如含量、有关物质及外观变化情况，具体实验方法参看药物稳定性指导原则。样品分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）条件下考察5天，若考察项目能够区别制剂处方的优劣，就不再进行实验，若不能区别，则继续进行5天累计10天考察，必要时还可适当提高温度或延长实验时间，不适宜采用60℃高温或90±5%相对湿度的品种，可用40℃或相对湿度75±5%的条件。对于易水解的水溶液制剂（如注射液），还应研究不同pH的影响。易氧化的品种，应探讨是否通氮气或加抗氧剂等条件的变化。总之要根据品种剂型性能不同，设计必要的影响因素实验，选择出稳定的制剂处方。根据本项研究结果，对光敏感的制剂应采取避光包装，对易吸湿的产品则应用防潮包装，对不耐高温的产品除严密包装外应低温或阴凉处贮存。四、放大试验与初步质量评价经过小试而确定制剂处方与制备工艺条件后，应放大实验（如片剂10000片左右，胶囊剂10000粒左右），并对放大产品按照制订的质量标准进行全面质量评价后，才能用于临床研究。五、申报资料要求剂型选择依据整理于综述资料第1项中。其他资料应整理总结于药学资料第1项中，即制剂处方与工艺研究资料及文献资料。（一）完整处方完整处方应包括原辅料名称、数量、产品规格。数量以1000个剂量单位计，如1000片，同时要说明各辅料在处方中的作用。（二）制剂工艺与工艺流程图应写明详细的制备过程与操作步骤，画出流程图，并应说明使用设备情况，制备工艺过程应与大生产一致。（三）处方依据、处方筛选与工艺研究过程按前述第二和第三项所述要求整理，根据试验结果如实总结，应用试验方法、结果与结论，可以用图表说明。特别是制剂基本性能与稳定性应将结果见表，经过放大试验的处方与工艺可以整理在本项目内。（四）原辅料质量标准及生产厂家。（五）参考文献资料。制剂质量研究及质量标准制定指导原则(讨论稿)(2001-08-16)一、药物制剂质量研究由于制剂剂型很多，在研究新药制剂时，应遵循药典相应制剂通则规定及制剂的特性要求。本原则主要对口服固体制剂通则及注射剂进行讨论。1．性状制剂的性状项下，应依次描述样品的外形和颜色，如片剂是什么颜色的压制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的颜色，片子的形状，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂内容物的颜色、形状，是否有粘连，结块等均应记述。注射液一般应为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，都要特别描述清楚，对注射液的颜色应根据颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基础，浅于1号或稀释一倍的1号的为“无色”，浅于2号的为“几乎无色”，浅于4号的为“微黄色”，浅于6号的为淡黄色，浅于8号的为“黄色”。贮藏过程如性状有变化，应予以说明。2．鉴别制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，所以除尽可能采和与原料药相同的方法外，还应注意：①由于多数制剂中均加有辅料，不宜用原料药性状项下的物理常数作为鉴别，也不宜直接用红外吸收光谱作为鉴别，必要时应增订能与同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验。②有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度较高，专属性较强，操作较简便的方法，如薄层色谱法等。③由于制剂中辅料的干扰，应分离除去。常用的方法是用溶剂将主药提取出来后，除去溶剂，残留物照原料项下鉴别。④由于制剂的含量测定采用紫外分光光度法，可用含量测定的最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别。采用气相色谱法或高效液相色谱法测定含量时，也可以其保留时间作为鉴别。⑤对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。制剂的鉴别试验如采用原料药项下的鉴别时，其文字叙述应根据不同的剂型如何除去辅料进行描述。3．检查各种制剂的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察，制订其他项目，如口服固体制剂（以片剂、胶囊剂为主）应制订含量均匀度，溶出度，释放度，有关物质（或已知杂质）等检查。注射剂应制订pH值、颜色（或溶液的颜色），有关物质（或已知杂质）、注射用粉剂或冻干品的干燥失重或水分，大输液的重金属与不溶性微粒等检查。①含量均匀度含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉剂等制剂中的每片（个）含量偏离标示量的程度。中国药典对含量均匀度应用的指导原则是：（ⅰ）主要适用于规格含量小于10mg（含10mg）的品种。（ⅱ）用于单个制剂（片、个或支）主药含量少，辅料较多且难混匀（主药含量在5％以下）的品种。（ⅲ）用于急救、毒剧药品或安全范围小的品种。（ⅳ）主要适用于口服固体制剂的品种。除另有规定外，测定时取样数量，和当含量测定与含量均匀度所用方法不同时的校正，以及测定结果的判断，均按现行版中国药典附录的规定。在研制新药时应将含量均匀度的测定方法和每份测定结果列出，并计算出A+1.80S的值，如要复试的样品，还应计算出A+1.45S的值。②溶出度溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶液、时间等条件下溶出度的程度以相当于标示量的百分率表示。它是评价药品制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法。中国药典对溶出度应用的指导原则是：（ⅰ）重点用于难溶性的药品品种，一般指在水中微溶或不溶的。（ⅱ）用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药品），对后一种情况应控制两点溶出量（第一点不应溶出过多）。（ⅲ）检测方法的选择：转蓝法，以100转／分钟为主；桨法，以50转／分钟为主。溶出量一般为45分钟达70％，第三法用于规格小的品种。（ⅳ）溶出介质应以水、0.1mol／L盐酸、缓冲液（pH值3－8为主）；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇等或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5％以下），应有文献数据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度比对。溶出度测定中首先应按规定对仪器进行校正，然后对研究的制剂溶出度测定进行方法学研究，如选择转速，介质。取样时间，取样点等。待以上条件确定后还应在该测定条件下的线性范围，溶液稳定性等进行考察：如是胶囊剂，空心胶囊的影响也应考察。在研究新药制剂时，不论主药是否易溶于水，或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进工艺。主药易溶于水的品种，如制剂过程不改变溶解性能，溶出度项目不一定订入标准中。如是仿制药，应与被仿制的制剂进行溶出度比较。除另有规定外，测定时取样数量和对测定结果的判断均按现行版中国药典附录的规定进行。对研究的新药制剂应将测定方法，每份测定结果列出。测定中除按规定条件外，应注意介质的脱氧、温度控制，及取样位置等操作，在使用桨法时因为样品的位置不如转蓝法固定，使检查结果可能产生较大差异，必要时进行两种方法的比较。溶出度的均一性试验在规定取样点之前的点及小剂量制剂可能变异系数稍大，所以均一性试验应在规定取样点时测试。③崩解时限崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要用于易溶性药物的压制