工艺用水系统的验证--盛国章

工艺用水系统的验证盛国章2010-01GMP的要求♦药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。♦饮用水应符合国家的有关质量标准，纯化水和注射水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。♦水处理设备及输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。♦纯化水和注射水的储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，管道的设计和安装应避免死角、盲管。♦应对制药用水及原水水质进行定期监测，并有相应的纪录GMP的要求♦纯化水和注射水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70C以上保温循环。♦应按照书面规程定期消毒纯化水、注射水用水管道、储罐以及其他必要的辅助管道（如清洁、消毒用管道、生产用临时连接管道），并有相关纪录。书面规程应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。水系统的构成饮用水软化水纯化水洁净蒸汽注射水#1#4#5#2#3原水♦深井水–通过深井开采的水♦自来水–城市自来水公司提供的水♦饮用水۝天然水与自来水（一）♦天然水–水库、湖泊，江河及地下水–天然水的杂质•悬浮物，10-4毫米以上的杂质，泥沙、粘土、动植物残骸微生物和有机物•胶体，10-5–10-4毫米范围内的杂质，胶体微粒带有一定的电荷，有特殊的吸附能力•溶解物，10-6毫米以下以分子或离子状态存在天然水与自来水（二）♦自来水–城市自来水公司提供的水•水库、湖泊水源–自然沉淀，水中悬浮物比较少–自然蒸发、浓缩，含盐量较高–藻类、微生物易生长，腐殖质高•江河水源–悬浮物、胶体含量高–含盐量、硬度低–水质不稳定，易受污染•深井地下水–悬浮物、胶体含量低–含盐，铁量较高，硬度高–水质稳定，受外界影响小饮用水管理♦饮用水的标准۝♦储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可♦有储水池就要有二次供水证书♦国标GB5749—85大肠菌群总数小于3个/升♦加氯杀菌（国标余氯大于0.3mg/l)♦自来水泵定期切换软化水管理♦软化前处理–沙滤,多项介质过滤–除氯•活性碳法•化学方法(NaHSO3)♦软化水的标准۝♦软化管理要求–500ppm----2ppm–硬度计定期校正–软化器要定期切换–操作、切换要有记录（设备日志）۝串联式软化器串联式软化器纯化水的管理♦纯化水的标准۝♦R/O反渗透膜–产水比率减少10%–电导率增加10%–入口压力增加10%♦备用泵定期切换♦反渗透膜的管路可采用PVDF♦自反渗透膜开始系统必须循环纯化/注射水的管理♦回路中不能使用球阀，建议使用隔膜阀（无死角隔膜阀۝）♦不能有螺纹连接，可用法兰，建议用伞叶法兰♦管道使用316不锈钢Ra0.5u♦新系统要做清洗钝化变速泵Y缓冲罐热交换器反渗透膜连续除盐3通阀排水去纯水储罐调节阀UVH2+1/2O2排放口至室外气体分离器纯水系统（热水消毒）碳滤软化串联5u过滤器YDrain喷淋球手动阀V6调试阶段设置流量调节纯化/注射水的管理♦管道焊接要有记录，手工焊接100%，自动焊接20%成像记录♦焊工要有焊工证书并存档♦管道死角3至6倍管道直径۝♦回水进罐要装喷淋球♦液位最好采用称重式测量♦主管路要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水能在泵口处完全排掉♦回路上的阀门应45度安装纯化/注射水的管理♦仪表连接应采用卫生接口连接♦呼吸器要采用不脱落纤维的疏水性除菌滤器最好能电加热♦呼吸器要定期测试更换♦紫外线杀菌灯的灯管要定期更换(纯化水)♦不锈钢管道初次使用前要清洗、钝化纯化/注射水的管理♦水管路要有流量计、恒压装置控制流速–0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE国际制药工程师协会)–速度过低,有细菌滋生的危险–速度过高,管壁长Rouge–换热器要用双管板式,冷热媒的压力要小于纯水压力紫外灭菌灯新系统回路及用点♦系统回路图۝标准纯化水机注射水系统的要求♦注射水标准۝♦生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用，或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。♦注射水管道、储罐316L♦管道焊接及连接光滑♦阀门选用隔膜阀♦要有适当的过滤器♦储罐呼吸器要采用蔬水性,电加热避免潮湿۝滤芯要做完整性实验水系统的要求♦洁净蒸汽消毒前要将水排净♦除电子记录外要有设备日志♦打印及电子记录应保存5年♦系统一旦崩溃应能立即恢复♦系统不能有泄漏、滴漏۝♦微生物定期取样♦图纸管理与控制–流程图–黄线图–轴侧图水系统的要求♦变更及不符合的管理♦年度回顾–目的–范围–内容•年度变更及不符合事件汇总总结•年度校正计划执行情况•年度预防性维修计划执行情况•年度测试趋势（化学、微生物）–结论容易出现的问题♦制水设备、贮罐和分配管道的材质无材质证明。♦纯化水的预处理设施活性炭过滤器无清洗、消毒装置。♦纯化水的预处理设施机械过滤器无反清洗装置。♦纯化水送水前的过滤器未制订清洗、灭菌方法、周期，或实际未执行。♦纯化水贮罐的内表面未进行抛光处理或光洁度差；无喷淋装置。♦纯化水贮罐未安装疏水性过滤器；或者纯化水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求；或未制定清洗、消毒或更换周期。♦纯化水的部分管道系统为非循环方式。制水设备、贮罐和分配管道无材质证明。容易出现的问题♦注射用水贮罐内的内表面未进行抛光处理或光洁度差；♦无喷淋装置或无保温装置。♦管道设计不合理，无法将管路中的积水排空。♦制品配制所用注射用水的制备记录中未明确生产的时间，与生产用水时间矛盾。♦注射用水贮罐未安装疏水性过滤器；或者注射用水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求；或未制订清洗、消毒或更换周期。♦注射用水的部分管道系统为非循环方式回水温度低于70摄氏度。♦水系统设备档案中无贮罐和输送管道所用材料的材质证明。容易出现的问题（一）♦水系统的管道布局图和现场显示系统是存在管道的死角、盲管。♦水系统的管道布局图与实际的管道安装不一致。♦清洗、消毒验证周期与实际操作不一致。♦水处理及配套系统设计存在缺陷，存在质量隐患。未对水处理及配套系统进行维护、保养、无相关记录。♦未制订水质警戒线。♦无水系统循环取样示意图；♦图示取样点与现场取样点不符合；现场标识不完善。现场无水质监测的实验条件（试剂、仪器）。容易出现的问题（二）♦现场计量器具未检定或已过校验周期。♦现场记录与文件规定不一致；清洁消毒周期；水质检测指标、周期。♦关于工艺用水的各文件关于监测的频次规定不一致。设备验证数据不齐全。设备验证结论与文件规定不一致。对设备重要部位的变更未进行再验证。例如，罐装系统由于故障进行了更换，由于考虑与蠕动泵的匹配性，以及计量器的变换，应对罐装系统重新确认。验证文件中，未对消毒周期进行验证。验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间等）无明示性结论。无水质的年度统计趋势分析。容易出现的问题（三）♦关于工艺用水的各文件关于监测的频次规定不一致。♦设备验证数据不齐全。♦设备验证结论与文件规定不一致。♦对设备重要部位的变更未进行再验证。例如，罐装系统由于故障进行了更换，由于计量器的变换，应对罐装系统重新确认。♦验证文件中，未对消毒周期进行验证。♦验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间等）无明示性结论。无水质的年度统计趋势分析。水系统验证验证程序♦制定验证方案–验证方案是企业重要技术标准。是进行验证的依据，应包括一下内容：•项目名称（方案名称）•方案编号•方案制定人、制定日期•方案审核人、审核日期•方案批准人、批准日期•项目概述•验证目的•验证方法•采用文件•控制标准•验证步骤•验证周期•验证记录（空白样张）•验证报告（空白样张）验证程序♦批准验证方案–验证方案应经企业验证负责人批准后生效♦组织实施–各项验证工作应由验证项目负责人组织验证小组成员根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施，在验证过程中应做好验证记录验证程序♦提出验证报告–验证工作结束后，验证人员应记事汇总验证结果，编制验证报告，内容应包括：•验证项目名称•验证方案编号•验证日期•验证人员•验证结果•偏差处理•最终结论–验证报告一般应报告起草人签名后经验证小组组长审核签名确认后提交企业验证工作负责人验证程序♦批准验证报告–验证报告最终由企业验证工作负责人批准♦建立验证档案–应将每项验证工作的有关文件归档，建立完整的验证档案。系统的验证文件♦用户需求文件URS♦GMP危险分析GMPRiskAssessment♦项目及验证计划PQP♦设计确认DQ♦安装确认IQ♦操作确认文件OQ♦性能确认PQ用户需求URS(工程技术标准确认SQ)♦工程技术指标是用于满足用户需求的工程技术实现方式，包括功能指标及工程技术指标。♦设备/系统的详细工程技术信息描述包含在工程技术指标确认阶段。♦是供应商／制造厂供货技术文件的依据。♦其具体内容需要与供货商／制造商共同确认。♦是未来进行操作确认所要核实的内容。如，安装换热器，控制循环温度80摄氏度。用户需求URS(工程技术标准确认SQ)♦为了清晰的完整的表示所有的有户需求，已被相应的功能设计所满足，建议使用表格。♦根据设备的重要性、保修期、对供应商的了解程度等，在签署采购合同前，有时需对供应商进行审计，۝以确保供应商有能力按照功能设计（通常要与供应商签署技术协议，该协议是构成未来采购合同的一部分）设计制造相应设备。♦供应商审计应由负责接受与安装该设备的项目负责人来组织完成。最后形成审计报告。۝GMP风险分析♦方法–对于系统的工艺过程、步骤、功能要非常清楚（标准设备）–对于系统的内容已经被设计（非标准设备）–使用标准化模版GMP风险分析♦方法（举例）–系统符合工艺步骤、功能及GMP的要求•相关GMP的要求–交叉污染–微生物污染–材料的选择–排水–温度、压力–流量、速度–清洁–取样GMP风险分析的内容♦目的♦范围♦参照标准♦定义/缩写♦项目介绍♦系统风险分析（步骤1）–列出所有的系统–系统之间的关系和界限•监控系统（软、硬件）•内容：温度、速度、压力GMP风险分析的内容♦需要关注的问题–系统是否用于清洗、消毒–系统是否与产品接触–系统的数据是否决定产品发放–系统是否是过程控制（PLC、DCS）–产品的质量是否有独立的检查装置♦具体装置的GMP影响分析♦设计检查GMP风险分析的内容♦设计检查–用分析表格分析设计中可能出现的错误、失误–列出相关GMP的要求–使用FMEC方法–FMEC（FailureModeEffectsAnalysis(FMEA)失效分析模块♦起草人员要求–有经验，有基本的物理、化学、微生物、制药等方面的知识۝项目确认计划PQP♦不是任何设备/系统均要分别进行IQ/OQ/PQ。♦根据设备/系统的大小繁简及功能特点，IQ/OQ可以合并，OQ/PQ可以合并，但各项测试实施的时间次序应符合逻辑及合理衔接。在项目及验证计划中要给出科学解释。项目确认计划♦项目确认计划的内容–描述项目整体验证/确认方法以及实现项目的方法–包括设施、设备、多个系统和设备以及相关联自动过程控制内容设计确认DQ♦设备／系统设计确认文件是用户需求、工程技术指标确认的回顾与总结。根据项目的不同设计确认文件可包括以下内容：–用户需求文件（包括自控系统需求）–设备工程技术指标（详细工程技术信息，包括采用的工业设计制造标准）工程技术图纸（厂房设备布局图，管道及仪器装设系统图等）及技术说明书–关键参数控制范围及公差–与供应商的技术协议、供应商报价文件、审计报告设计确认DQ♦内容：–设计确认涵盖了从最初的概念提出直到签署定购合同前各种文件评估。确认与供应商的各项技术协议已获得QA的批准，供应商也有类似的签字批准手续。完善的设计确认及工程技术设计是保证用户需求及设备／系统功效得以实现的基础。–较大项目的的设计确认可以分为几个子项目–最终的设计确认文件中说明相关文件的主要内容及存放地点即可。–设计确认必须证实供货商接受的各项要求已完全满足了用户需求。–设计确认完成的过程是一个信息在用户、项目负责人及供货商之间