联苯乙酸工艺设计-李启超

制药工程课程设计题目30T/a联苯乙酸车间工艺设计专业绿色制药班级11级企业班学生姓名李启超指导教师钟光祥联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020711目录一、设计任务及意义………………………………………3任务……………………………………………………3意义……………………………………………………3二、产品信息………………………………………………3产品介绍………………………………………………3产品性状………………………………………………4产品用途………………………………………………4相关药物………………………………………………5三、生产方法和工艺流程…………………………………5工艺流程确定…………………………………………5工艺详述……………………………………………..13原料及中间体性质…………………………………..14工艺流程图………………………………………..…20四、物料衡算……………………………………………..21生产批次计算………………………………..………21联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020722投料……………………………………………………22物料初步衡算…………………………………………23过程物料衡算…………………………………………24五、设备计算……………………………………………....32反应釜等的计算………………………………………32高位槽等的计算……………………………………....38泵的选型………………………………………………41六、人员配备………………………………………………44七、安全生产制度…………………………………………44八、附录……………………………………………………47附录一…………………………………………………47附录二…………………………………………………48联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020733一、设产品信息任务年产30吨联苯乙酸车间工艺设计意义联苯乙酸是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶等中间体的重要原料。它是非甾体消炎药联苯丁酮酸的活性代谢物，具有较强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对解除关节炎、肌肉疼痛具有速效、高效和安全的特点。临床适用于变形性关节病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外伤后肿胀等症状的治疗，含有联苯乙酸的凝胶剂、液体制剂、巴布剂在国外市场上已有销售，随着人口老龄化的加剧，国内外市场对该药的需求呈逐年上升趋势。我国目前生产联苯乙酸的工艺路线存在不少问题，反应步骤多、生产成本大、生产收率小，所使用的试剂虽然经过反复筛选，但仍然对环境有不小的影响，工艺也比较复杂。本设计工作通过优化联苯乙酸合成的工艺条件，选定合适的反应设备，实现企业的利润最大化，减少对环境的损害，妥善解决社会的医药难题。因此本设计工作有着重大的意义。二、产品信息联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020744产品介绍产品名称：4-联苯乙酸产品别名：4-二苯基乙酸;联苯-4-乙酸;联苯乙酸;4-联苯基乙酸,98+%;4-联苯单乙酸;4-联苯基乙酸;4-二苯乙酸英文名称：4-Biphenylaceticacid英文别名：Biphenyl-4-AceticAcid;Felbinac;4-PhenylphenylaceticAcid;4-Carboxymethylbiphenyl;4-Biphenylaceticacid;[1,1'-Biphenyl]-4-AceticAcid;P-BiphenylaceticAcid结构式：OHOCAS号：5728-52-9分子式：C14H12O2分子量：212.24产品性状白色结晶粉末，无臭。熔点163-165℃产品用途联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020755联苯乙酸是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶等中间体的重要原料。它是非甾体消炎药联苯丁酮酸的活性代谢物，具有较强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对解除关节炎、肌肉疼痛具有速效、高效和安全的特点。临床适用于变形性关节病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外伤后肿胀等症状的治疗，含有联苯乙酸的凝胶剂、液体制剂、巴布剂在国外市场上已有销售，随着人口老龄化的加剧，国内外市场对该药的需求呈逐年上升趋势。相关药物联苯乙酸凝胶、联苯乙酸搽剂等三、生产方法和工艺流程工艺流程确定1.Friedel-Crafts酰基化—催化还原反应ClCOCOOC2H5HCl,AlCl3COCOOC2H52HOHCOOC2H5H2OOHCOOHCH2COOH红磷Friedel-Crafts酰基化-催化还原反应,如图所示。以联苯为起始原料，先经酰化反应再经还原、水解，最后在碘和红磷的作用下合成联苯乙酸，最终收率70%。此反应路线收率尚可，但是反应步骤多，耗时长，整个反应需要三十多个小时，且操作联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020766过程比较繁琐。2.联苯与氯乙酸反应CH2COOH联苯与氯乙酸反应如图所示。此路线用联苯和氯乙酸在氧化铁作催化剂，溴化钾作助催化剂的条件下反应合成联苯乙酸，收率25%。此反应步骤简单，仅一步反应即合成了联苯乙酸，但是产率过低。3.氯甲基化—格氏反应HCHOHClCH2ClMgEt2OCO2HClCH2COOH氯甲基化-格氏反应如图所示。此路线以联苯为起始原料经氯甲基化反应再通过制成格式试剂，最后与二氧化碳反应，酸化后得到联苯乙酸，最终收率45.45%。此反应中有两处需要严格控制反应温度，一个是氯甲基化反应，另一个是格式试剂与二氧化碳反应。另外制备格式试剂时需用到无水乙醚，存在安全隐患用时需谨慎。总的来说，此合成路线条件要求较为苛刻。4.氯甲基化—氰化反应联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020777(CH2O)n/HClZnCl2CH2ClNaCNCatCH2CN55%H2SO4CH2COOH氯甲基化-氰化反应如图所示。此反应亦是通过联苯的氯甲基化反应得到氯甲基联苯，后通过氰化钠取代再酸化得联苯乙酸，总收72.1%。CH2ClK4[Fe(CN)6]Cu(OAc)2,DMFCH2CN55%H2SO4CH2COOH用亚铁氰化钾替代氰化钠进行上述反应，得到了良好的产率。此合成路线用环境友好试剂亚铁氰化钾作为氰化试剂，以Cu（OAc）2/DMF为催化体系催化氯代烃的氰基化反应合成联苯乙酸，收率82%。此方法回避了剧毒的氰化钠，亚铁氰化钾中的6个CN-均可与卤素交换，在反应中用量不多，不会造成对环境的污染但不足之处在于氰化反应需在无水条件下进行，需氮气保护，否则产率较低。CH2ClCO,NaOH,TBAI,CatHClCH2COOH联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020788从联苯氯苄一步合成了联苯乙酸，收率80%。此反应避免了氰化反应，但是反应要在一个大气压的一氧化碳的条件下进行24h，时间稍长。5.Friedel-Crafts酰基化Willgerodt-Kindler反应COCH3Ac2OAlCl3,CSONH,SCH2ONONaOHC2H5OHCH2COOHFriedel-Crafts酰基化Willgerodt-Kindler反应如图所示。反应以联苯为起始原料，与醋酐发生傅克酰基化反应生成联苯乙酮，后经Willgerodt-Kindler反应生成联苯乙酸，产率65.7%。此路线步骤相对简单，收率尚可，只是酰化一步用到了极易燃二硫化碳，给反应带来了安全隐患。李泽晨用二氯甲烷代替了易燃的二硫化碳，总收率63.6%。6.联苯与α-烷硫基—氯乙酸酯酰化反应ClCHCOOC2H5SCH3CHCOOC2H5SCH3ZnCH2COOHCH2COOH联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020799联苯与α-烷硫基-氯乙酸酯酰化反应如图所示。联苯与α-烷硫基-氯乙酸酯进行傅克反应，而后通过还原水解生成联苯乙酸，产率79%。此反应步骤短，产率较高，但是用于反应的硫化物不易制备，无疑会增加生产成本。7.联苯与磺酰氧基乙酸酯酰化反应H3COOC-CH2OSO2PhAlCl3CH2COOCH3NaOHCH2COONaH+CH2COOH联苯与磺酰氧基乙酸酯酰化反应如图所示。此方法是联苯与取代的磺酰氧基乙酸酯经傅克反应生成联苯乙酸乙酯，再经水解酸化得联苯乙酸，收率70%。8.苯乙腈为起始原料CH2CN浓HNO3浓H2SO4CH2CNO2NFe，HClCH2CNH2NC6H6,ClCOOH,C5H11ONOCu，TBTACH2CN浓H2SO4HAcCH2COOH如图所示，此反应以苯乙腈为起始原料，经硝化、还原、偶联、水解四步反应合成联苯乙酸，收率27.6%。此路线步骤多，收率低。联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超20111836020710109.Suzuki反应合成联苯乙酸B(OH)2+CH2COOEtBrCH2COOEt1)EtOH,NaOH2)HClCH2COOHPd(PPh3)4如图所示，采用苯硼酸与对溴苯乙酸乙酯通过Suzuki偶联反应合成联苯乙酸乙酯，后者水解得到联苯乙酸，收率78.3%。反应步骤少，产率较高，用于Suzuki反应的催化剂Pd（PPh3）4对空气和潮气敏感，反应在回流温度下、氮气保护中进行，条件较为苛刻。另外，原料对溴苯乙酸乙酯不易获得，其极性与产物极性相似，不易除去，产物的纯化困难。利用Suzuki反应合成联苯乙酸研究较多的是用对溴苯乙酸与苯硼酸在新型催化剂的作用下一步合成联苯乙酸，产率在79-99%不等。以苯硼酸和对溴苯乙酸为原料一步合成了联苯乙酸，收率89%。此反应在空气中室温下进行，操作简便，产率高，是一条比较好的合成联苯乙酸的路线。但原料对溴苯乙酸价格较贵，生产成本高，另一关键问题是如何降低催化剂的成本。B(OH)2+CH2COOHBrPd[Ph2P(CH2)nNH2THF,H2OCH2COOH为了降低成本，有些研究者尝试用对氯苯乙酸与苯硼酸反应进行联苯乙酸的合成，但是产率相对不高50-80%。联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超201118360207111110.Suzuki偶联Willgerodt-Kindler反应B(OH)2+COCH3BrTHF,MeOHCOCH3Pd(PPh3)41)ONH,S2)NaOH;HClCH2COOH如图所示，此反应用苯硼酸与对溴苯乙酮通过Suzuki反应得到联苯乙酮，再经Willgerodt-Kindler反应生成联苯乙酸，总收率40%。此工艺路线步骤少，原料都是基本的有机化工产品，易于获得，在此路线中THF取代了经典Suzuki反应中的介质苯，降低了毒性但是催化剂对空气和水敏感，操作条件较为苛刻。11.钾盐与卤苯反应CH2COOHCHKCOOK+INH3(l),hv5h如图所示，此反应利用钾盐在液氨中紫外灯的照射下一步反应合成联苯乙酸，收率73%。反应中的原料较贵，需要寻求价廉易得的原料降低合成成本。联苯乙酸工艺设计绿色制药协调创新中心李启超201118360207121212.有机锌试剂与卤代物反应CH2COOHCH2COCH3CH2ZnClCH2ClZn+0℃,THFCH2ZnCl+ClCOOEtPd(PPh3)4THF,rt,24hKOH如图所示，此反应用有机锌试剂合成联苯乙酸，最终产率63%。此方法独特，有机锌化合物的获得也相对简单，但是反应中用到了对于空气和潮气敏感的催化剂，反应时间也相对较长。综上所述：Suzuki偶联Willgerodt-Kindler反应是比较理想的工业生产工艺流程。一，此反应中的原料都是基本的有机工业原料，廉价易得；二，反应第一步为偶联反应，且总步骤只有两步，同时根据文献资料，偶联收率90%左右，第二步Willgerodt-Kindler反应采用李泽晨工艺收率可以提高到70%左右，而溶剂可以回收利用，所以综合原子利用率比较高，符合绿色化学概念是今后发展方向；三