10第三节生产过程的核算

保健食品研发生产工艺设计保健食品研发生产工艺设计林升清福建省疾病预防控制中心一、保健食品生产工艺设计基本原则二、保健食品研发生产工艺确定流程三、保健食品生产工艺设计研究资料要求四、保健食品生产工艺研究主要内容五、保健食品主要剂型及工艺设计实例目录保健食品生产工艺是以食品工艺学、中药药剂学等理论为指导，根据保健食品原料性质、功效成分特性及制剂要求，研究保健食品的原材料、半成品、成品的加工过程和方法，各操作单元有机联合作业和实施质量控制，使加工过程中功效成分不损失，不破坏，不转化和不产生有害的中间体。设计的工艺路线是否科学、成熟，工艺参数选择是否合理，直接影响到保健食品的安全性，有效性及工业化生产的可行性。《保健食品注册管理办法（试行）》第二十条规定“申请人在申请保健食品注册之前，应当做相应的研究工作”。第二十六条规定申请注册保健食品，“加工过程必须符合《保健食品良好生产规范》的要求。”《保健食品注册申报资料项目要求（试行）》亦对生产工艺研发思路，生产流程、说明及其相关研究资料提出明确的要求。据统计，今年1～7月由于生产工艺问题未获批准注册的保健食品约占所有不批准的48%，需要补充资料的内容亦多涉及生产工艺。保健食品企业必须依据产品配料成分、功效及剂型特点，查阅有关资料，进行工艺实验、研究和验证，设计科学、合理、可行的工艺路线和选择最佳技术条件，对于保健食品的研发、申报和实现工业化生产至为重要。科学性：保健食品工艺符合安全性、有效性和质量可控性要求，以制剂学和食品工艺学等基本理论为指导，对工艺路线、工艺参数、质量指标及稳定性综合进行研究，研发程序应包括资料调研、实验室小试及中试验证过程。合理性：工艺路线设计应符合产品形态、剂型生产的基本要求，技术容易掌握，工艺相对简单，产品安全有效，并参照文献或经试验筛选最佳工艺参数。可行性：设计的工艺路线能与现有设备技术条件相匹配，工艺稳定、成熟，成本低，质量好，有利于环境保护，能应用于工业化生产。一、保健食品生产工艺设计基本原则二、保健食品研发生产工艺确定流程三、保健食品生产工艺及相关研究资料要求（一）规范的工艺流程图与详细的工艺说明（包括关键技术环节解释）1.生产工艺流程图应符合工艺简图格式要求，与生产工艺说明及相关资料一致，设计的工艺路线、主要技术参数完整，标明生产各工序卫生洁净级别。2.详细的工艺说明应包含制剂过程所有环节及各环节技术参数，并注明各环节所用设备及型号要求。3.对于影响产品质量的关键环节做详细的解释或注释。4.有些工艺难以在产品制备工艺主线中阐明或步骤比较复杂，且能够独立表述的生产工艺应单独进行表述，如提取物制备。5.阐述半成品、中间体的质量控制方法及要求。三、保健食品生产工艺及相关研究资料要求（二）相关研究资料1.阐述产品生产工艺优选过程，提供相关技术参数确定的试验数据及科学文献依据，简述剂型的优选过程及依据。确定工艺路线应采用优选法或对比试验，对工艺技术条件进行筛选，决定最佳工艺技术条件。三、保健食品生产工艺及相关研究资料要求工艺参数筛选例子：祛斑口服液（当归、黄芪、熟地、茯苓）中药原料提取工艺，采用正交试验筛选出中药提取率最高的工艺条件。实验方案设计：L9(34)正交试验，考察第一次提取时间，第二次提取时间及各自加水量4个因素对提取率的影响。实验步骤：按配方量定量称取上述各中药9份，精确加入一定倍数蒸馏水，煎煮相应时间将料液用300目滤液过滤至一恒重烧杯中，滤渣再加入一定倍数蒸馏水煎煮一定时间后将料液过滤倒入料液烧杯中，测定混合滤液固形物含量，换算干物质含量及提取率，重复一次，取平均值。表1因素水平表（略）表2正交试验方案及试验结果（略）表3方差分析表（略）由极差分析结果，最优提取工艺为：第一次提取时间2.5h，加水10倍；第二次提取时间1.5h，加水8倍。三、保健食品生产工艺及相关研究资料要求2.说明生产环境、消毒、灭菌方法等的优选及依据；阐明影响产品质量的关键环节及质量控制措施。根据剂型及原辅料性质与产品稳定性要求的不同，选择适宜的杀菌方式。采用灭菌方法的，须提供方法的理论依据或试验研究资料；采用消毒方法的，须以生物学指标进行方法验证，考察其杀菌效果。因原料成分不稳定，生产过程未采用杀菌工艺的产品，应明确产品加工全过程的微生物控制措施，以及生产环境的卫生要求。3.根据预试验或实验室研究生产工艺进行中试放大，对拟定生产工艺进行工艺验证、偏差纠正，并提供验证报告与三批产品自检报告。保健食品生产工艺根据产品的原料组成、功效及剂型的不同，有所不同，但一般包括原料前处理、提取、分离精制、浓缩、干燥、制剂成型、杀菌、包装、检验、入库等环节。四、保健食品生产工艺研究主要内容1、原、辅料的检查、鉴定与投料保健食品的原、辅料涉及面广，应检查其质量是否符合国家标准和卫生要求，如无国家标准，应当索取行业标准或自行制定的质量标准。《保健食品申报与审评规定》明确不可用于保健食品的原、辅料，禁止使用的物品不得作为保健食品原料和辅料。中药材品种繁多，来源复杂，由于产地、生态环境、栽培技术等不同，其质量有明显差别，应对所用原料进行鉴定和检验，只有经过检验符合法定质量标准的中药原料方可作为保健食品的原料投料。一般应固定品种，如葛根，野葛中黄酮类成分高于粉葛数倍至数十倍。当药材质量随产地不同而有较大变化时，应固定产地，如不同产地丹参，其有效成份丹酚酸类含量相差明显。不同产地黄精、何首乌等其金属铅砷含量亦差别较大。当药材质量随采收期不同而明显变化时，应注意采收期。应严格按照申报配方品种、用量投料。（一）原、辅料前处理四、保健食品生产工艺研究主要内容2、中药材的净制与加工目前申报的保健食品多以中药饮片作为原料，亦有使用生药材。生药材中常含有杂质，如泥沙、灰屑、非药用部位，霉烂、虫蛀等，大部分药材需经过净制，以符合投料要求，常用方法有非药用部分的去除和挑选、风选、水选、筛选等。加工包括切制、炮制、粉碎等。切制（片、段、块等）类型和规格应综合考虑药材质地、炮制加工方法、制剂提取工艺等。切制前经软化处理的需控制时间、吸水量、温度等影响因素，以避免有效成份损失。炮制方法（蒸、炒、炙、煅等）应符合中国药典规定。粉碎方法应根据药材性质浸出溶剂和浸出工艺要求，如用水作浸出溶剂，药材粉碎过细，会降低浸出通透性。含挥发性成分药材应规定粉碎温度，含糖或胶质较高且柔软的药材可采用低温粉碎。（一）原、辅料前处理四、保健食品生产工艺研究主要内容鉴于动、植物性物品成分的复杂性，提取工艺常会对有些不稳定的成分产生影响，因此必须严格控制提取精制步骤的工艺条件，制定的工艺路线能合理地提取功效成分或有效部位。提取工艺应尽量采用传统用法或食用习惯的提取方法。选择的溶剂应能最大限度地溶解和浸出有效成分，不与有效成分和辅助成分发生化学反应，安全无毒。如多糖类、有机酸类可用水提，煎煮用水一般为药材量5～8倍，煎煮2～3次，煎煮时间应根据物料成分性质、质地、投料量以及工艺设备适当增减。生物碱、皂苷类可以50%-70%乙醇提取。总之，浸出条件（浸出温度，浸出时间，提取次数，浸出方法，熔煤用量，操作压力，浸出液流速）可依据查阅前人浸出工艺文献资料和对某些浸出条件进行实验研究筛选。提取溶剂须符合食品添加剂中加工助剂的要求。目前保健食品涉及的提取方法主要有：（二）提取工艺四、保健食品生产工艺研究主要内容1溶剂浸提法①煎煮法：适用于有效成分能溶于水，且对加热不敏感的物品。此法简便易行，能提取相对较多有效成分，不足之处是煎出液中杂质较多。基于保健食品多以复方为主，应重视研究浸提加热条件下，可能会发生诸如络合、水解、氧化、还原等复杂的化学反应生成的新物质，从而增减或改变功效。应注意避免药材不经浸泡直接煎煮，且浸泡时不宜用热水，避免蛋白质受热凝固、淀粉糊化。应重视溶剂浓度、用量、提取次数、提取时间的选择。②浸渍法：常温或加热条件下静态提取方法，通常溶剂为乙醇或白酒，所需时间长，溶剂用量大，有效成分浸出率低，适用于酒剂生产。应明确浸泡溶剂用量、浓度、浸泡时间等参数。（二）提取工艺四、保健食品生产工艺研究主要内容多功能提取罐1溶剂浸提法③渗漉法：动态提取方法，适于提取热敏性及挥发性，有效成分含量较低或要求浸出液浓度较高的物料，如人参、西洋参皂苷的乙醇提取。该法操作技术要求较高。应明确溶剂浓度、用量或渗漉液收集量等参数。④回流法：热浸渍法，较渗漉法溶媒用量少，浸提较完全。由于需连续加热，浸出液受热时间较长，故不适用于热敏感型有效成分的浸出。通常用于质地较硬、浸提较难的物料浸提处理。应明确溶剂浓度、用量、提取时间等。（二）提取工艺四、保健食品生产工艺研究主要内容渗漉罐组2水蒸汽蒸馏法：适用于具有挥发性、随水蒸汽蒸馏而不被破坏，难溶或不溶于水化学成分挥发油等提取，如薄荷油。应明确采用设备及蒸馏时间等。3压榨法：适用于含汁或含油多的原料，如芦荟汁、植物油提取。应明确采用设备及压力等。（二）提取工艺四、保健食品生产工艺研究主要内容4超临界流体萃取法：一种以超临界流体（如CO2）代替传统有机溶媒对中药有效成分进行萃取分离的新技术，提取率高，生产周期短，特别适合热敏性及易氧化分解成分，如灵芝孢子油、多不饱和脂肪酸、大蒜素、茶多酚等提取。应明确是否采用了助提剂（名称、来源、规格、用量等），应重视萃取压力、温度、流量、时间、溶媒比，颗粒度以及助提剂的选择。（二）提取工艺四、保健食品生产工艺研究主要内容超临界CO2萃取装置分离精制工艺应根据已经确认的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等，选择科学、合理的分离技术，以去除提取液中杂质。1乙醇沉淀工艺：如植物多糖选择水提醇沉法进行精制，应对提取并经浓缩后的物料相对密度（测定时温度）、加入乙醇的级别、浓度、加入量、加入乙醇后的含醇量、搅拌速度、操作的温度、醇沉的时间均应作出相应规定。2过滤工艺：过滤应明确方法、设备和滤材。3膜分离工艺：膜分离（微滤、超滤）应明确膜材料名称、压力、孔径。4离心分离工艺：离心分离法应规定设备的功率、转速、离心时间、温度等。5大孔树脂分离工艺：应用大孔树脂分离纯化工艺生产保健食品的，则应提供大孔吸附树脂规格标准、分离纯化工艺研究资料和残留物检测报告。（二）分离精制工艺四、保健食品生产工艺研究主要内容压滤机管式过滤机浓缩、干燥工艺应依据制剂的要求，使之达到要求的相对密度或含水量，以便于成型。应注意在浓缩、干燥过程中可能对中药成分的破坏，如含有受热不稳定的成分，应以热稳定性考察指标选择合理的工艺，挥发性、热敏性成分浓缩、干燥时应注意其保留情况。由于浓缩与干燥的方法、设备、程度及具体工艺参数等因素都直接影响到功效成分的稳定，应对各个技术参数进行研究和固定。（三）浓缩与干燥工艺真空减压浓缩罐热风循环干燥器四、保健食品生产工艺研究主要内容由于物料提取液稀、粘不同，热稳定性不同，有的蒸发浓缩时易产生泡沫，有的易结晶，根据提取液体性质与蒸发浓缩要求，选择适宜的浓缩方法。常用的浓缩方法有减压浓缩、常压浓缩、薄膜蒸发等。由于减压浓缩是在较低温度下进行，可避免热不稳定成分的破坏和损失，在保健食品生产中采用最多，但必须明确其浓缩温度、压力及达到的相对密度（测定时温度）。冷冻浓缩方法特别适用于热敏食品牛初乳、蔬菜汁等。常用的干燥方法有烘干法、减压干燥、沸腾干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、微波干燥、气流干燥、红外线干燥等。喷雾干燥，由于是瞬间干燥，特别适用于热敏性物料。冷冻干燥适于热敏感性物料和蜂胶等膏状物料的干燥。工艺流程图及工艺说明中必须明确干燥方法、条件及设备要求。（三）浓缩与干燥工艺四、保健食品生产工艺研究主要内容干燥工艺一般要求1.烘干工艺明确干燥温度、时间、干燥后物料水分等参数。2.减压干燥明确料液相对密度、真空度、干燥时间、干燥温度等。3.沸腾干燥明确空气预热温度、沸腾时温度、风速与风量、喷液相对密度、流量和干燥时间等。4.喷雾干燥明确料液相对密度、进出风温度、喷雾压力等。5.冷冻干燥明确预冻时间、真空度、冷冻速度、干燥时间（包括预冻、升华、解析干燥时间）等。6.微波干燥明确微波功率、干燥时间等。（三）浓缩与干燥工