T细胞免疫

第十二章T淋巴细胞介导的细胞免疫应答1细胞免疫应答T细胞识别抗原效应性T细胞的产生及效应T细胞活化、增殖和分化细胞免疫应答21T细胞特异性识别抗原34第一节T细胞识别抗原•MHC的限制性：TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子。APC向T细胞提呈抗原外源性抗原内源性抗原MHCⅡ类分子复合物提呈给CD4+T细胞识别MHCΙ类分子复合物提呈给CD8+T细胞识别5第一节T细胞识别抗原6第一节T细胞识别抗原酪氨酸：Tyr7第一节T细胞识别抗原•T细胞利用表面的黏附分子（LFA-1、CD2）与APC表面相应配体（ICAM-1、LFA-3）结合，促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合抗原肽的能力，这种结合是可逆而短暂的。•T细胞与APC的非特异结合8第一节T细胞识别抗原1.TCR识别特异性抗原肽-MHC分子复合物；2.CD3分子传递特异性抗原刺激信号；3.CD4和CD8分子分别识别和结合MHCⅡ类分子和MHCⅠ类分子，增强TCR与抗原肽-MHC分子复合物结合的亲和力；4.协同刺激分子受配体的结合，有助于维持和加强T细胞与APC的直接接触，并为T细胞激活进一步提供协同刺激信号。•T细胞与APC的特异性结合9IntercellularadhesionmoleculeLymphocytefunctionalassociatedantigen101112SMAC:supra-molecularactivationcluster多分子激活聚集体132T细胞的活化、增殖与分化14第二节T细胞的活化、增殖与分化T细胞活化的第一信号：TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽；T细胞活化的第二信号：协同刺激信号（CD28/B7）；细胞因子促进T细胞充分活化：IL-1、IL-2、IL-12等。1.T细胞活化涉及的分子1516TCR胞质区较短，须借助CD3/4/8/28等分子的辅助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内，活化转录因子，转位至核内，活化相关基因，这一过程称为T细胞活化的信号转导。17181.T细胞信号转导的原理和一些主要成分•蛋白激酶和蛋白磷酸酶与胞膜相连，Lck、Fyn游离于胞质，ZAP-70、SykSH:SrchomologyPH：PleckstrinhomologyAkt、Itk191.T细胞信号转导的原理和一些主要成分•SH2、PH类激活原理ITAM(免疫受体酪氨酸激活基序):20Immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif1.T细胞信号转导的原理和一些主要成分CD45在信号转导中的作用2122DAG:diacylglycerolGRP:GuanosinereleaseproteinPKC:丝苏氨酸激酶CARMA：衔接蛋白激活MAPKKKMAPKKMAPK23基因转录Lck和Fyn蛋白活化CD3ζ链酪氨酸磷酸化ZAP-70激活磷脂酶C(PLC)γ链磷酸化生长因子受体结合蛋白-2（GRB-2）活化二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解m-SOS活化三磷酸肌醇（IP3）水解甘油二酯（DAG）蛋白激酶（PKC）转录因子活化胞内Ca+浓度升高钙调磷酸酶Ras-GDP(失活状态)Ras-GTP(激活状态)raf蛋白活化MAP激酶活化DAG-RasGRP24T细胞信号转导抑制剂25T细胞激活的其他信号CD28共刺激受体介导的信号转导26T细胞激活的其他信号•CD28共刺激受体介导的信号转导据报道，CD28传递的信号可使IL-2mRNA趋于稳定，使T细胞分泌IL-2的数量提高100倍。27第二节T细胞的活化、增殖与分化①细胞因子基因：IL-2②细胞因子受体基因③细胞原癌基因④黏附分子基因⑤MHC3.T细胞信号涉及的靶基因28Jak-ATAT参与细胞因子受体介导的信号转导29T细胞信号转导的主要转录因子30基因表达时间产物分类产物表达部位31第二节T细胞的活化、增殖与分化•多种细胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-γ等参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要的是IL-2。4.抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化Th0细胞Th1细胞Th2细胞TregsTh17细胞记忆性T细胞IL-12IFN-IL-4IL-1βIL-6IL-23细胞毒T细胞(CTL)记忆性T细胞CD4+T细胞的增殖分化CD8+T细胞的增殖分化32第二节T细胞的活化、增殖与分化亚群诱导细胞因子防御目标作用对象表面效应分子分泌性效应分子引发的疾病CD4Th1IL-12、IFN-r胞内微生物受感染的MφCD40L、FasLIFN-r自身免疫病、慢性感染组织损伤CD4Th2IL-4蠕虫寄生虫抗原特异性B细胞CD40LIL-4、IL-5、IL-13变态反应性疾病CD4TfhIL-6、IL-21\滤泡B细胞CD40L、ICOSIL-21体液免疫缺陷CD4Th17IL-6、TGF-β、IL-23胞外菌、霉菌炎症细胞、寄生虫IL-7、IL-22器官特异性自身免疫病CD8CTLIL-2病毒、肿瘤病毒感染的细胞、肿瘤细胞FasL穿孔素、颗粒酶、IFN-r、TNF-β、TNF-α自身免疫病表完成分化的功能性T细胞亚群33第二节T细胞的活化、增殖与分化•1.多因素制约CD4T细胞亚群的分化：抗原类型、剂量、引入途径•CD4T细胞亚群3435第二节T细胞的活化、增殖与分化CD8T细胞的分化36第三节T细胞的效应功能•一、Th细胞的效应功能（一）Th1细胞的生物学活性（二）Th2细胞的生物学活性（三）Th17细胞的生物学活性37（一）Th1细胞的生物学活性⒈Th1细胞对巨噬细胞的作用（抗胞内病原体感染）激活巨噬细胞：①产生IFN-γ等；②CD40L-CD40结合；③激活的巨噬细胞高表达B7、MHCII，分泌IL-12等诱生并募集巨噬细胞：①产生IL-3和GM-CSF；②产生TNF-α、LTα和MCP-1等⒉Th1细胞对淋巴细胞的作用产生IL-2等，促进Th1、Th2、CTL和NK细胞等活化和增殖，从而放大免疫效应；分泌IFN-γ促使B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强巨噬细胞的吞噬作用。⒊Th1细胞对中性粒细胞的作用产生淋巴毒素和TNF-α，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。3839（二）Th2细胞的生物学活性1.辅助体液免疫应答产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等促进B细胞增殖分化为浆细胞产生抗体。2.参与超敏反应性炎症分泌细胞因子激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。40（三）Th17细胞的生物学活性1.参与炎症反应、感染性疾病以及自身免疫性疾病的发生IL-17刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多种细胞因子：分泌IL-8、MCP-1等，趋化和募集中性粒细胞和单核细胞；分泌G-CSF、GM-CSF等，活化中性粒细胞和单核细胞，并刺激骨髓造血；分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等诱导局部炎症反应。2.在固有免疫中发挥重要作用IL-17刺激上皮细胞、角朊细胞分泌防御素等抗菌物质，募集和活化中性粒细胞等。41二、CTL细胞的效应功能CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒和某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。效应过程包括：1.效-靶细胞结合（TCR识别MHCⅠ类分子提呈的特异性抗原）2.CTL的极化3.致死性攻击42CTL杀伤靶细胞的途径穿孔素/颗粒酶途径穿孔素：储存于胞质颗粒中的细胞毒素，单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解；颗粒酶：一类丝氨酸蛋白酶，随CTL脱颗粒而分泌到细胞外，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。Fas/FasL途径效应CTL可表达FasL，并分泌TNF-α、LTα，这些效应分子可分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，通过激活胞内胱天蛋白酶参与的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。43444546三、记忆性T细胞记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞，表面标志为CD45RA-CD45RO+，当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。生物学特点：1.抗原清除后能继续存活；2.再次遇到该抗原后产生的应答会更快、更强。以小鼠为例，初始细胞体内对抗原的应答时间是5-7d，memory细胞只需1-3d。47三、记忆性T细胞48三、记忆性T细胞免疫记忆功效表面标志定居部位TEM保护性记忆行使速发性效应功能CD45RO+CD127+CD27-CCR7-CD62L-外周炎症组织TCM中枢性记忆分化成效应细胞CD45RO+CD127+CD27+CCR7+CD62L+外周淋巴器官49三、记忆性T细胞•1.记忆细胞表达的抗凋亡蛋白利于长期存活Bcl-2、Bcl-XL的强表达可提高线粒体结构的稳定性，组织因生存信号不足而诱致的凋亡。此机制可确保抗原清除之后记忆细胞不会很快死亡。•2.特定细胞因子的作用•记忆性T细胞长期维持的机制任何时候，只要出现细胞因子IL-7和IL-15，就能作用于带有相应的受体分子的记忆性T细胞，诱导其抗凋亡蛋白的表达，并通过胞内信号途径，使记忆细胞发生低水平增殖。反之，效应细胞为IL-7Rα阴性，IL-7对其无作用。细胞因子的产生和发挥作用并无抗原特异性，IL-7由骨髓和胸腺基质细胞分泌，IL-15主要由单核/巨噬细胞分泌，二者还可从多种组织中产生。记忆细胞不依赖长期存在。50三、记忆性T细胞•3.表观遗传学因素记忆性CD4T细胞的细胞因子编码基因记忆性CD8T细胞穿孔素基因周边的染色质呈现DNA甲基化和组蛋白乙酰化细胞因子和穿孔素基因的转录启动子区可接近状态提高高效的对抗原刺激做出快速应答51致谢感谢大家批评指正，不吝赐教52