第六期药品生产企业验证管理培训班讲义(XXXX)(吴军)

新版GMP的起草思路与对策吴军2010.5北京12GMP修订的准备„2005年国内外GMP标准对比调研„回顾了我国实施GMP的情况„详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点„对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议3GMP修订的过程„2009年5月调研„吉林、陕西、四川和江苏„无菌制剂、生物制品、中药制剂„2009年7月部分省的企业讨论„2009年9月颁布征求意见稿„2009年11月讨论修订„2009年12月颁布征求意见稿4GMP修订的指导思想„在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；„在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；„在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；„在系统性上体现内容相辅，完整严密；„在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。5新版GMP框架GMP基本要求无菌药品原料药生物制品血液制品中药制剂放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料6新版GMP的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；„强调系统性和流程性„强调文件化的质量保证体系„各个关键环节的基本要求„强调验证是质量保证系统的基础„验证要求贯穿各个章节„强调风险控制是各个关键环节的控制目标„各章节的原则制定7符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法8主要变化：人员与机构„设置关键人员：„企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人）„企业负责人的职责„生产、质量负责人的职责„独立职责„共同质量职责9主要变化：厂房与设施„增加厂房与设施的总的原则„防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生„根据不同区域需求规定基本要求„生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估„与非药用产品的生产厂房共用限制要求„关键的洁净设施的设计原则的变化„洁净等级的变化，采用ISO14644标准„没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求„不同洁净等级直接的压差为10Pa„扑尘装置硬性规定的取消10主要变化：设备„强化了设备的清洗和存放要求„强化了计量校验的管理„校准的概念提出„失效、失准的计量仪表的控制„制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求„注射水贮存方式的变化„水系统的日常监测与趋势分析11主要变化：物料与产品„物料管理的范围扩大„由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品„物料管理基础管理的强化„物料代码„物料标示„物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致„物料的贮存管理„增加特殊物料的管理的细化要求„印字包装材料的管理„物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制12主要变化：验证与确认„新概念的提出„确认、验证状态维护、验证主计划„验证寿命周期的控制„DQ-IQ-OQ-PQ„验证技术要求的提出„设备验证、工艺验证、清洁验证13主要变化：文件管理„文件管理的范围增加„增加记录和电子管理的要求„文件管理系统的严谨性控制„强调质量部对GMP文件管理的责任„文件和记录的保存时限规定„各类文件编写的具体内容的明确14主要变化；生产管理„将原卫生管理的内容纳入生产管理„针对生产过程的质量风险提出控制要求„污染与交叉污染的预防„差错的预防„提出生产过程控制的要求15主要变化：质量控制与质量保证„引入质量保证、GMP与QC的概念„QA》GMP》QC的关系„强化实验室控制„规范实验室的流程„强调对实验室关键环节的控制„强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性„建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度16主要变化《委托生产与委托检验》„本规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的《生产监督管理办法》等；„在GMP规定了委托方、受托方的责任；„规范了委托生产、委托检验合同的内容。17GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策设施„工艺布局„辅助生产区域的缺陷„洁净等级„改造与扩建的决策„概念设计„提前决策设备„缺乏SIP和CIP装置„密闭性设计„设备可靠性„验证的深度不够„计量管理技术缺乏„工艺与物流搬运的分析„URS的编制„验证的组织（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人员„风险意识和手段缺乏„系统意识缺乏„培训„参观18GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策清洁技术„清洁技术没有设计„手段和方法没有验证„SOP的不严谨性„QbD的引入„设备选型„厂房设计的辅助区域的设计„适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用工艺和生产„缺乏工艺分析和学习„没有工艺转移控制„PBR与工艺验证的不同步，并缺乏深度„工艺参数的控制与追随„工艺的分析与理解„关键质量属性指定„工艺验证策略修订„设备的选型与工艺参数控制„BPR修订GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策设施„工艺布局„辅助生产区域的缺陷„洁净等级„改造与扩建的决策„概念设计„提前决策设备„缺乏SIP和CIP装置„密闭性设计„设备可靠性„验证的深度不够„计量管理技术缺乏„工艺与物流搬运的分析„URS的编制„验证的组织（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人员„风险意识和手段缺乏„系统意识缺乏„培训„参观GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策清洁技术„清洁技术没有设计„手段和方法没有验证„SOP的不严谨性„QbD的引入„设备选型„厂房设计的辅助区域的设计„适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用工艺和生产„缺乏工艺分析和学习„没有工艺转移控制„PBR与工艺验证的不同步，并缺乏深度„工艺参数的控制与追随„工艺的分析与理解„关键质量属性指定„工艺验证策略修订„设备的选型与工艺参数控制„BPR修订19GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策质量保证系统„QA定位不清楚„没有建立系统的QA工作流程（变更控制、偏差处理）„质量信息系统（KPI系统、系统回顾）„CAPA机制没有建立„关键流程的建立„QA人员的补充与培训„质量信息数据库的建立实验室控制„取样管理严谨性不够„质量标准与方法学验证没有有效实施„OOS没有有效实施„稳定性实验管理有效性不够„实验室控制的关键流程建立„取样管理„质量文件管理„方法学验证„OOS管理20下一步的建议„意识与观念的转化„硬件改造的战略分析、评价与决策„法规变化的充分理解与分析„现状的调研„工作策略的制定与计划制定„概念设计或规划设计的先期开展21下一步的建议„质量保证系统的完善„风险评估的开展„QA质量保证工作的重新定位„关键流程的完善„变更管理„偏差处理„年度回顾„CAPA22下一步的建议„工艺完善„工艺的分析„工艺阶段目标„关键参数设定值与目标值的确定„工艺验证的再验证的发起„工艺分品种、批量、工艺不同阶段的取样与评价„关键参数的评价与确定„批记录的修改23谢谢GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统现状对策质量保证系统„QA定位不清楚„没有建立系统的QA工作流程（变更控制、偏差处理）„质量信息系统（KPI系统、系统回顾）„CAPA机制没有建立„关键流程的建立„QA人员的补充与培训„质量信息数据库的建立实验室控制„取样管理严谨性不够„质量标准与方法学验证没有有效实施„OOS没有有效实施„稳定性实验管理有效性不够„实验室控制的关键流程建立„取样管理„质量文件管理„方法学验证„OOS管理下一步的建议„意识与观念的转化„硬件改造的战略分析、评价与决策„法规变化的充分理解与分析„现状的调研„工作策略的制定与计划制定„概念设计或规划设计的先期开展验证管理与验证主计划吴军2010.05北京12内容提示„什么是验证？„确认与验证的区别„验证的目的„符合验证定义要求需要什么？„验证的生命周期„验证方法„验证状态的维护„验证管理的发展趋势3什么是验证？“证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。”——药品生产管理规范（1998年修订）“验证（validation）”定义如下：证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果，载入文件的行动。——世界卫生组织（WHO）的GMP（1992年）“验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。”——美国cGMP（2004年）“验证的定义如下：提供高度保证特定的生产工艺，能稳定地生产符合其预定的规格标准和质量性能，所建立的文件。”——美国的生产工艺验证一般原则指南（1990年）4„确认：„有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。„验证：„有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。什么是确认与验证？注：《药品生产质量管理规范》（第二次征求意见稿)5确认与验证的区别名称英文名称语义适用范围确认Qualification鉴定、属性认定具体、针对的对象，如果设备、方法验证Validation证实、确认或验证广义的系统，如工艺、检验方法6验证的意义系统设计设计确认系统安装、建造运行维护系统完善IQ、PQ、OP清洁验证、产品工艺验证、检验方法学验证验证状态维护7验证的目的通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：„规范要求；„提供高度的质量保证；„生产过程的稳定性、可靠性；„一种符合其预期规格和品质属性的产品。8法规对确认与验证管理的要求第七章确认与验证第一百四十一条企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。第一百四十二条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十三条企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。注：《药品生产质量管理规范》（第二次征求意见稿)9法规对确认与验证管理的要求第一百四十四条应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：1.设计确认应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；2.安装确认应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；3.运行确认应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准；4.性能确认应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。5.工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。10法规对确认与验证管理的要求第一百四十五条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、药品标准和规定要求的产品。第一百四十六条确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百四十七条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。11法规对确认与验证管理的要求第一百四十五条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十六条企业应在验证总计划或其它相关文件中作出相应的规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能保持持续的验证状态。法规对确认与验证管理的要求第一百四十七条应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。第一百四十八条验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。第一百四十九条应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。1213《药品生产质量管理规范》（第二次征求意见稿）„新的概念引入：企