生产管理和委托生产

1叶存孝2014年12月9日2010版GMP检查交流---生产管理和委托生产内容一、质量管理基本理念二、生产管理检查要点三、委托生产检查要点2产品质量是检验出来Qualitybytest质量是制造出来Qualitybymfg质量是设计出来QualityByDesign质量是管理出来Qualitybymgt质量是习惯出来QualitybyHabit质量理念发展符合性质量Compliance满意性质量Satisfactory适用性质量Suitable卓越质量Excellent质量管理基本理念3采购HR工程生产注册研发质量管理为系统工程质量部门产品质量有效控制•工艺设计•合规性和灵活性•设备设计流程、装备•设备的维护保养•人事政策•考核机制•质量目标•质量监控(SPC.CAPA等)•管理评审如何建立有效的质量管理体系(QMS)?45GMP检查常见的三种方法1.追踪审计----最为常见方法—按流程追踪：按工艺流程从开始到结束的过程的检查—倒推追踪：根据结束往前推，以确定过程是否完全达到要求2.随意调查---这种方法在时间和人员有限时使用，这是一种更难的方法，它需要很高的技能和对操作流程非常熟悉的审计员3.事故调查方法来进行审计6GMP检查基本流程1.文件检查：–体系文件检查，了解企业质量体系内容，如SOP体系、偏差、变更、培训等–检查产品相关的文件，如批记录、验证报告、年报等2.现场检查：如厂房设施和实验室检查包括现场记录的核对常为审计开始步骤–从人流和物流评估厂房设施/实验室设计的合理性–厂房设施/实验室的设计是否适合正在进行的操作–评估厂房设施/实验室的清洁、维修和保养–评估人员的行为举止–获取操作人员的姓名，以便于核对个人的培训记录–手头文件的核对（如：正在运行的批记录/实验室记录）7药物制剂工艺之特点药物制剂由通常要进行质量控制的原材料配制而来工艺通常涉及到物理过程和操作工艺通常不包括纯化步骤8成型（压片/胶囊）制剂药物基本流程配料分装混合制粒干法/湿法包衣（片剂）固体制剂产品一般流程：包装9原料药工艺之特点原料药工艺通常是化学或者生化酶反应，DNA重组，从自然物料中提取，或者同时包括以上多个工艺。工艺通常包括合成，提取，或者结晶，这些都将导致起始物料和中间体的重要变化。工艺通常包括纯化步骤10GMP在原料药上的运用加入工艺起始物料生产工艺中间体分离和纯化最后操作和包装GMP的要求和控制在逐渐提高11生产类型GMP在API生产步骤中的运用（彩色的）化学生产制造API起始物将API起始物料引入工艺生产中间体分离和提纯物理处理和包装动物源API采集器官，体液，组织剪切，混合/初处理将API起始物料引入工艺分离和提纯物理处理和包装植物源API采集植物剪切，初提取将API起始物料引入工艺分离和提纯物理处理和包装草药提取物API采集植物剪切，初提取进一步提取物理处理和包装研磨中药API采草药/种植，收获剪切物理处理和包装生物技术发酵细胞培养建立主细胞库和工作细胞库对工作细胞库的保养细胞培养和发酵分离和提纯物理处理和包装经典发酵制造API建立细胞库对细胞库的保养将细胞引入发酵分离和提纯物理处理和包装逐渐提高的GMP要求GMP在原料药上的运用检查关注要点：1.按批准工艺生产2.生产工艺经过验证3.生产过程的如何有效防止污染、交叉污染和差错4.清洗验证（重点为多功能车间）检查开始前要先了解企业生产状况和产品情况，如是否有高活性、高致敏等产品。以下以非无菌产品为例，交流生产管理检查内容。生产管理防止污染生产操作包装操作生产管理第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。附录2API第三十二条生产批次的划分原则：（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。检查要点：按批次生产，同批次均一性；检查批次、批号制定原则；生产日期确定原则：一般制剂为API和辅料混合开始，API为烘干完成开始。生产管理基本原则14生产文件检查生产管理文件检查一般包括：1.检查产品相关的文件，如批记录（生产和测试文件相关的原始数据）、工艺验证文件（草案与报告）、年报等2.体系文件检查：偏差/OOS、变更、投诉、培训等可以选检查产品相关实例3.现场检查过程选择需要确认或核实文件，如：–检查操作现场，访问被审计人培训记录–某关键设备确认、校验记录15方案/验证报告–验证那些步骤？–关键工艺参数(CPP)–关键质量特性(CQA)–变更控制/再验证经批准中控取样和检测详细的工作指导书/批记录–优良的文档管理规范（GDP)生产---工艺验证16验证的系统周期性审核应该对系统/工艺进行周期性评估以确认他们处在有效运行之中再验证如何确定？一般按生产工艺流程检查-----以非无菌产品为例：称量、配料操作：关注交叉污染和混淆，动态为佳制剂固体：‒物料进入洁净区流程，是否去外包装，标签标识情况‒物料是否需要过筛处理，如有，环境、设备清洁如何控制等‒称量台秤校验情况，如何实施双人复核‒换品种清洁如何操作（SOP）及记录‒配料完成后物料的储存和标识；同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。（第一百一十七条）‒剩余物料如何管理，退回仓库？生产管理现场检查流程称量、配料操作：关注交叉污染和混淆，动态为佳API:‒原料的称量，分装配料环境；溶剂管理输送计量情况，公斤还是升，批记录如何规定。‒固定投料还是非固定（按批）投料方式；若为非固定投料量，投料量/投料比计算如何控制，投料量合理变动的范围如何规定。固定投料余料如何管理。生产管理检查流程19关键作业称重、测量、或分料关键作业应有第二人在现场或有等同的控制其它关键作业也都应该有第二人在现场或有等同的控制生产操作过程----生产操作规程、批记录实施情况‒生产开始前设备和工作场所检查、物料确认，是否有上批清场或清洁情况检查和记录（第一百九十九条）‒操作顺序能否可操作性和重复性‒所用工艺参数的范围，重点关注关键操作参数CPP情况‒IPC内容和取样方法说明‒中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限，以确保其稳定性‒每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录，清场记录应当纳入批生产记录生产管理现场检查流程21工艺偏差任何偏差都应书面记录并予以解释关键偏差应予以调查关键工艺步骤收率偏差需调查并评估对产品质量影响22时间限制如果在主生产指令中有时间限制规定，就应该要予以满足时间限制方面的偏差应予以书面记录并予以解释当完成工艺步骤取决于工艺过程取样与检测时，为工艺达到一个规定数值而设置时间限制可能不适合（如用LOD来决定烘干）23中间工艺过程取样与控制中间工艺过程控制与接受标准应该根据开发阶段获取的资料或历史数据来确定检测与接受标准的类型/程度与下列因素有关：中间体或原料药的性质反应或工艺步骤工艺引进的变化程度24API中间工艺过程取样与控制在工艺前几步，工艺过程控制可以放松一些在工艺后几步，工艺过程控制要适当加强（如纯化过程）前几步ABCDEFAPIDEFAPI逐渐加强的GMP控制包装操作过程----重点关注交叉污染、混淆和差错风险第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆和差错风险的措施。‒清场/清洁记录确认‒包装材料如何领用、现场如何有序管控；包材设计上是否区分（条形码等）；标签、说明书等如何计数和平衡‒IPC如何控制：批号首检、挑战确认、包装密封检查‒包装返工规定和风险管控生产管理现场检查流程包装操作过程----重点关注交叉污染、混淆和差错风险–应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行–在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行–API包装环境和异物控制、金属探测–包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录包装操作模式：手工、自动或半自动；铝塑、瓶装；切割式或是单独打印标签等对包装管理、检查要求差异会较大。生产管理现场检查流程27第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。第一百三十五条对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。附录2API第36条返工；第37条重新加工返工和重新加工28返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。（如结晶换溶剂）返工和重新加工29返工和重新加工制剂作业之间区别模糊返工是偶然情况返工在很少情况下可以改进药品质量原料药作业之间区别清晰返工是常见的返工一般可以改进原料药质量30检查要点：a)返工、重新加工流程SOP规定；是否符合法规注册文件要求。b)制剂一般只有在不影响产品内在质量情况下，允许包装工序返工。返工操作需要有评估、批准流程和记录，包括必要时稳定性考察。c)API返工比较常见，但需要法规注册文件支持和相应的管理程序；返工批次是否可追溯，返工产品质量是否得到合理的评估和对比，是否需要必要的稳定性考察。返工和重新加工31返工中间体和原料药的返工一般可以接受如果返工针对的是大部分批，应该把返工作为标准生产工艺的一部分工艺过程中检测发现不合格而持续进行某工艺步骤，视为正常工艺过程，不视为返工32重新加工在重新加工批次之前，不合格的原因需要予以调查。重新加工的批次要接受相应的评估和对比（仅符合标准不充分）、检测、如是否包括物理特性（外观、晶型、颗粒度、流动性等）；必要稳定性检测，如果保证没有问题，书面记载要说明重新加工批次与原工艺生产的批次具有同等的质量。重新加工的杂质分布需要与按照规定工艺生产的批次进行比较，即杂质谱分析（数量和大小）如果常规方法不适合表征重新加工批次，就可以采用更多的分析方法33重新加工同步验证常用于重新加工过程验证方案需要定义重新加工程序重新加工如何实施和预期结果如何如果只是一个批次，报告可说明该批在符合要求后可释放34第三十一条原料药或中间产品的混合。混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。混合操作可包括：–将数个小批次混合以增加批量–将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。API混合操作35中间体/原料药的混批混批的均匀性引入混批的物料质量原料药药品36中间体/原料药的混批每一个引入混批的批次应该满足以下条件：‒采用一个完善工艺生产的（工艺相同）‒在混批前独立检测过并证明符合标准规格OOS批次不应该与其它批次混合以达合格要求37中间体/原料药的混批不包括:单独批次中组份的工艺混合(一次结晶多次离心)几个批次中的组份混合做进一步工艺加工38中间体/原料药的混批必要时混批应该按照规定的技术规格进行均匀性检测（指示指标选择的合理性）在原料药物理性质很关键的情况下，需要对混批作业进行验证以证明混合批次的均匀性，关键物理性质包括如下：颗粒大小分布PSD松密度Bulkdensity紧密度Tapdensity39中间体/原料药的混批如果混批可以造成稳定性方面的副作用，需要对