生产过程质量管理

2019/10/41生产过程现场质量控制与管理杨国栋2019/10/42实施GMP的目的消灭差错（混淆），避免污染和交叉污染，确保药品的安全性、有效性和均一性。2019/10/43GMP的四个基本要素1.有明确岗位职责的，由经过适当培训的合格人员组成的组织机构；2.符合质量标准的原辅料；3.适当的厂房、设施和设备；4.系统的管理和工艺文件，如工艺规程、质量控制程序、质量标准及其他标准操作规程，保证制造的全过程受控。2019/10/44具体的GMP基本原则有下列18点1.药品生产企业必须有合理的组织机构及足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。2.操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。3.应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。2019/10/45GMP基本原则4.应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。5.所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据文件进行系统的检查，并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品。6.确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。2019/10/46GMP基本原则7.确保符合规定要求的物料、包装容器和标签。8.确保合适的贮存条件和运输设备。9.确保生产全过程有严密的有效的控制和管理。2019/10/47GMP基本原则10.对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果。11.任何变更应按程序进行评价和审批，重大的变更应进行重新验证。12.确保有合格的质量检验人员、检验设备和实验室。2019/10/48GMP基本原则13.生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。14.采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部生产历史。15.对产品的贮存和销售中影响质量的危险降到最低限度。2019/10/49GMP基本原则16.建立由销售渠道收回一批的有效系统。17.了解市售产品的用户意见，调查质量问题原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。18.验证是确定一个方法是否可行的唯一证据。2019/10/410《规范》的控制要求影响药品质量的因素，既有人员素质、生产方法、检验监控技术等内在原因，又有生产环境、厂房设施、设备、原辅材料等外部原因。为确保药品质量的万无一失，《规范》对生产中影响质量的主要因素，提出了基本控制要求2019/10/411《规范》基本控制要求训练有素的生产人员、管理人员合格的厂房、设施、设备合格的原料、包装材料经过验证的生产方法可靠的检验、监控措施完善的售后服务2019/10/412生产控制的关键⑴SOP的执行不允许有偏差。⑵杜绝生产过程中的混淆或交叉污染。⑶生产区现场人员的严格管理及控制。⑷生产过程由专业人员执行和监控。⑸物料按指令定额、定量发放及中转，并记录插签完备。⑹物料的中转、进入均有规定的程序。2019/10/413生产控制的关键⑺容器的数量、清洗均有明确、有效的管理程序及审核。⑻防止物料的微生物污染。⑼防止物料的变质及变化。⑽物料在生产区域内要隔离存放，待验直至可释放。⑾区域、设备、物料均严格加之标识表示所处状态。⑿生产后进行逐批抽查，确保不会发生偏差或超过可接受的偏差。2019/10/414生产过程中现场质量控制与管理的目的消灭混淆（差错）和污染2019/10/415混淆的定义：混淆是指一种或一种以上的其它原材料或成品与已标签好的原材料或成品相混。原材料可指原料，辅料，包装材料等。2019/10/416混淆（Mix-up）的种类原材料的相混原材料与产品的相混产品的相混包装材料的相混标签的相混同品种不同批号的相混数字打印的相混等等2019/10/417发生混淆常见的因素了解了产生混淆的原因，就有利于在生产活动中杜绝事故的发生。2019/10/418厂房条件因素1）生产区域过小生产区域过小，易使操作人员心理压力加大，工作无顺序，生产区域过小，在进行某一步操作时，物料不能集中堆放或堆放混乱，易发生差错。2）物流不合理如物流走向反复出现，这种交叉往复，易产生差错，物流合理应呈单向性。2019/10/419厂房条件因素3）同一房内生产不同品种或不同规格的产品，这是绝对不允许的，是百分之百的混淆。同样如果在某一较大区域分设几条包装线，中间没有隔墙分开，则同样易发生包装材料或成品的混淆。2019/10/420厂房条件因素4）没有门或锁以及区域无标签生产房间，尤其是有粉尘的房间没有门的话，则容易受到外来产品的粉尘的相混，也易污染其他区域的产品。一些关键性的区域，如果不安装门锁，外来无关人员的进入会有意无意给生产带来差错。进行某一操作，区域或门外无标签来标明所生产的产品，则易带来差错2019/10/421设备因素1）设备设计不合理：设备设计本身不合理，存在有看不见摸不着而又积聚物料的死角，则易产生混淆。2）设备无编号，BPR上无记录：有关的主要设备、容器如果无编号或无标签，BPR上又无明确指明，生产中就极易出现混乱。3）设备的清场或清洁不彻底：清洁或清场不彻底，上一批的物料或标签留到下一批，产生混淆。2019/10/422材料因素1）装有物料的容器无标签或标签脱落这种情况一般容易发生，工作过程中千万不能忽视。2）物料存放混乱或无容器盛放如果同一批产品的有关物料不集中堆放，生产时易产生差错。2019/10/423人员因素万事皆人为，所有差错几乎都是人引起的，但关键还是生产管理人员，据统计，差错有70—80%应归罪于管理人员，20%—30%归罪于操作人员。1）管理人员管理不力管理人员本身不遵守GMP-SOP，或不指导操作人员或监督不力，有错不纠，这必定会引起各种差错。2019/10/424人员因素2）工作压力过大，精神紧张人在高度紧张的情况下易发生工作差错，应创造一个和谐轻松的工作环境。3）人员的培训不够或工作态度不端正培训是提高员工素质的一个最重要的手段，没有足够培训的员工是不能进行生产操作的。员工工作态度不端正，人为的产生差错，应严肃处理。2019/10/425制度因素1）无双重复核制双重复核制是保证生产按SOP及工艺要求进行操作的必要手段，在一些关键的步骤如没有这一制度将带来极大的差错。2）无产量检查制(或物料平衡检查制度)一些关键操作后，应有产量或收率检查制，以确保物料量的正确，一旦出现偏差，可立即进行调查。2019/10/426污染1、定义污染是指原材料或产品被微生物或其他外来物所感染。2、种类这里所述的污染是指药品受到：微生物污染外来异物污染激素污染青霉素污染2019/10/427发生污染的常见因素（1）原材料因素1）原材料在其生产过程中就带入了污染源。原辅料在其生产过程中本身受到诸如青霉素类药或激素类药的污染，将会使我们的产品也存在这些污染。包装材料如PVC薄膜，生产厂家生产时就粘有昆虫，将使我们的包装成品带了这些昆虫出厂。2019/10/428发生污染的常见因素2）存放物料的容器不合理容器不能上盖，不宜清洗，不易干燥等情况下，盛放的物料易受细菌或外来异物污染。3）原材料的运输条件不符合要求运输时野蛮装卸，造成包装容器破损，引起污染，运输时，应有遮挡的物品没有按要求遮挡，则受日晒雨淋，引起细菌繁殖或受外界异物感染。2019/10/429发生污染的常见因素4）、取样或配料过程中可能带入污染源一些无菌产品，其原辅料在取样或配料时都有严格的要求，如工作人员操作不当，则易带入污染源。或者取样不均匀，分析结果是假象，则导致产品污染。2019/10/430发生污染的常见因素（2）内包装材料因素1）不按要求进行清洗一些产品的内包装材料，如安瓿、输液瓶、玻璃瓶等，需进行清洗后使用，如果清洗没按规定要求完成，则会留有污染源。2）灭菌不彻底有些内包装材料清洗后还需灭菌处理，如灭菌不彻底则会留有微生物，污染以后的产品。2019/10/431发生污染的常见因素3）存放条件不好有些内包装条件存放有一定的要求，或者清洗后要有特定存放条件和存放时间，达不到要求，则可能会受到外界异物或微生物污染。4）在操作处理过程中可能带入污染源。在清洗时，如水质有问题，就可能带入污染源。操作人员操作处理时服装穿着不当等都有可能带入污染源2019/10/432发生污染的常见因素(3)设备因素1）生产设备设计不合理设备本身带有死角，易积聚异物，易长菌，则易污染产品。2）清洗、消毒不符要求清洗不净，或留有残水存放，或生产前不进行必要的消毒，则易发生细菌污染。2019/10/433发生污染的常见因素3）灭菌设备故障灭菌设备故障如不能及时发现，可能造成灭菌不彻底或不均匀，万一取样没有取到，则后果很严重。2019/10/434发生污染的常见因素(4)环境因素1）通风或层流的问题通风、层流出现故障，不能保持应有正压，空气倒灌，将污染源带入生产区，或者过滤套破损没有发现，导致外界异物进入生产区造成污染。或者通风系统本身设计不合理或管道内材料不合适，有异物逸出，污染生产区2019/10/435发生污染的常见因素2）地面、墙、天花板的材料不符要求这些材料应选用没有粉尘逸出的材料，便于清洗，否则将污染产品。地面与墙的相交不应呈直角，而应该呈圆弧形，以防水、尘粒积聚或长菌。地面、墙、天花板应该没有裂缝，否则易产生细菌。3）清洁不彻底生产区域应根据SOP生产区清洁规程进行清洗，否则易产生污染源。2019/10/436发生污染的常见因素（5）生产过程的因素1）敞开操作生产时，房间的门不关闭，或有盖的设备不上盖则也容易受到到污染。2）中间品储存不当配好的溶液，压制好的片子，制好的颗粒都应加盖储存，并随相应生产条件存放，而不能放置于比相应环境低的场所。2019/10/437发生污染的常见因素（6）人员因素1）人的健康状况不好操作人员患有传染性疾病，或有伤口暴露，易对药品产生污染，这样的人员应调离或暂时离开生产部门。2）操作人员不遵守穿衣规则人的头发、皮肤、口腔等部位，存在大量微生物及皮肤屑，如果不穿戴工衣衣帽、口罩、手套，则会直接污染产品。2019/10/438发生污染的常见因素3）不按照GMP-SOP要求进行工作SOP是GMP实施的细则，是每一步工作的程序规则，不按此执行，则产品的安全无法保证。在充分了解了混淆与污染发生的因素后，就能有目的地去加以防范，从厂房条件的设计，设备容器的设计制造或选购，原材料的选购，包装材料的选购，对供应商的要求，对自身及员工素质的提高，对SOP的制订和修改等，只要扣住了防止混淆和污染这一基本环节，可以说生产管理就符合GMP了。2019/10/439生产过程管理的基本内容1、生产基准技术文件的准备与发布：※批生产指令（包装指令）※主配方※批生产记录（包装记录）1.1生产部将生产文件按要求复制，经质量保证部复核签字后，下达到车间。1.2文件一经发布，必须严格执行，不得随意变更。2019/10/440生产过程管理的基本内容2、物料的准备发放：车间管理人员按批生产指令开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。2019/10/441生产过程管理的基本内容3、开工准备：生产前操作人应确认3.1生产现场卫生符合要求，清场合格，有前次“清场合格证”（副本）。3.2设备清洁完后，有“已清洁”和“完好”标记。3.3计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。3.4所有物料、半成品均核对正确2019/10/442生产过程管理的基本内容4、称量配料过程：※严格执行规定的SOP及“批配料记录”上的各项指令。※操作人、复核人要独立操作，独立复核，分别签名。2019/10/443生产过程管理的基本内容※复核要求：各种物料与“批配料记录”一致无误物料确经质量保证部检验合格称量的数量（包括折算的量）与“批配料记录”一致及时记录称量数据容器标记齐全，内容完整，准确无误20