艾本沙龙

双膦酸盐及其不良反应Training&Development2ofpage35双膦酸盐的作用机理保持骨密度预防骨转移减少和延缓骨相关事件双膦酸盐类的临床应用双膦酸盐的临床作用几种双膦酸盐类药物作用强度比较代别双膦酸盐相对作用强度Ⅰ依替膦酸Etidronate1Ⅰ氯屈膦酸Clodronate10Ⅱ帕米膦酸Pamidronate100Ⅲ利塞膦酸Risedronate1000Ⅱ阿仑膦酸Alendronate10000Ⅲ伊班膦酸Ibandronate50000Ⅲ唑来膦酸Zoledronate100000美国癌症协会中国肿瘤临床.2003;30(9):678-83中国国家食品药品监督管理局通告了双膦酸盐安全性的警示双膦酸盐类药物安全性被高度关注不良反应双膦酸盐药物不良反应Feverandpain发热和疼痛Renalfailure肾衰竭&Glomerulonephritis肾小球性肾炎GIreaction胃肠道反应Hypocalcemia低钙血症&Hypophosphatemia低磷血症Osteonecrosis骨坏死Ocularcomplication眼并发症双膦酸盐药物不良反应JSupportOncol2007;5:475–482比较－双膦酸盐的不良反应发生率ProductADRs(%)帕米膦酸二钠3.38伊班膦酸0.05唑来膦酸钠9.49(AustralianreportApril2004)一.发热和疼痛（首剂反应）近期国家食品药品监督管理局的通告中，不良反应监测中心已收到双膦酸盐药物相关关于骨骼肌肉损害不良反应/事件，包括骨痛、肌肉痛、关节痛、腰背痛、全身疼痛、肌肉骨骼痛、骨关节痛、骨无菌性坏死、下颌骨酸痛等，共计191例次，占14.14%。主要涉及药品包括唑来膦酸、阿仑膦酸钠、帕米膦酸二钠、伊班膦酸钠一.发热和疼痛（首剂反应）机理唑来膦酸钠：21-55%帕米膦酸钠：15-30%伊班膦酸钠：11-13%JOncolPharmPract.2007;13(4):223–9二.肾功能损害体内没有酶类能代谢双膦酸盐类药物，只能以原型形式从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关。这种带有负电荷的大分子物质，给肾功能带来负担和损伤；使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行肾功能监测和临时中断治疗肾功能损伤可以进展为肾衰竭、需要进行肾脏透析、导致患者死亡不同的双膦酸盐类药物及不同的使用方法给肾脏造成的损伤程度不一致。近期国家食品药品监督管理局的通告中，不良反应监测中心已收到双膦酸盐药物相关肾功能损害不良反应/事件，包括全身、肢端或头面部水肿、肾功能异常、尿频、肾功能衰竭及血尿，共计20例次，占1.48%。主要涉及药品包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸。TheOncologist2005;10(suppl1):19–24唑来膦酸盐对肾功能的影响唑来膦酸盐04.7肾功能肾功能在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN)KidneyInt.2003Jul;64(1):281-9.警告鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，要求于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。英国药品和保健产品管理局(MHRA)2010年发布有关唑来膦酸的安全性信息，进一步强调其肾损害风险。对于所有使用唑来膦酸的患者：在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。对于使用唑来膦酸的患者，MHRA建议：轻到中度肾功能损害患者应减少剂量；不推荐用于肌苷清除率30毫升/分的癌症患者；对于严重肾损害患者，应充分评估用药利弊；如果治疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用。伊班膦酸钠的肾脏安全性与安慰剂相当研究持续时间(周)未出现肾功能恶化的患者比例(%)p=0.22静脉使用伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移的Ⅲ期随机双盲临床试验结果显示：伊班膦酸钠(6mg/3-4周)治疗两年，出现肾功能恶化的患者比例与安慰剂相当TheOncologist2005;10(suppl1):14–18伊班膦酸钠在肾衰患者中出色的肾脏安全性骨髓瘤患者常发生肾功能衰竭，发病时即有20%患者存在，在整个病程中会有50%的人发生肾功能衰竭在多发性骨髓瘤患者中选择适当的双膦酸盐药物非常重要本研究中21例多发性骨髓瘤患者，基线时4例肾功能正常，17例肾功能不全，在静脉注射伊班膦酸6mg后0、24、72小时监测血清肌酐水平、αGST水平未出现明显变化TheOncologist2005;10(suppl1):14–18伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸肾功能受损发生率(基于血清肌酐水平)39.10%10.80%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%伊班膦酸钠唑来膦酸p=0.002患者年肾损害事件（基于肾小球滤过率改变）0.872.6500.511.522.53伊班膦酸钠唑来膦酸p=0.007伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾脏不良反应发生率（约55％的患者合并有肾脏损害）。Abstract175012006ASCOAnnualMeetingn=376肌酐清除率(ml/min)3030-6060帕米膦酸钠不推荐延长输注时间90mg2-4h唑来膦酸不推荐3.0-3.5mg4mg15min伊班膦酸钠2mg1h4mg1h6mg15minAnnOncol，2009，20(8):1303-1317TheOncologist,2005,Vol.10,.suppl_1,19-24根据肾功能而进行的使用方法的调整根据肾功能而进行的使用方法的调整唑来膦酸伊班膦酸帕米膦酸钠轻中度肾功能不全需要剂量调整无需剂量调整滴注时间：2-4h根据肌酐清除率进行的剂量调整＞60ml/分=4mg50-60ml/分=3.5mg40-49ml/分=3.3mg30-39ml/分=3.0mg滴注时间：2-4h严重肾功能不全的患者不推荐＜30ml/分，剂量应当减少至2mg，每3-4周一次，输注时间＞1小时＜30ml/分，不推荐肾功能监测每次使用前监测不强制，由医生灵活决定TheOncologist2005;10(suppl1):19–24AnnOncol2009;20:1303-1317关注肾脏安全性肾脏损害是双膦酸盐类药物的类效应，但在所有同类药物中，伊班膦酸钠的肾脏安全性是最出色的，有研究显示其与安慰剂类似；伊班膦酸钠可以安全用于已有肾功能损伤的病人并且可以使用大剂量冲击疗法（负荷剂量）：4mg/d连续使用4天或6mg/d连续使用3天，能迅速而有效的缓解骨转移引起的骨痛，且没有吗啡类的副作用。TheOncologist,2006Vol.11,suppl_1,27-33.负荷剂量的研究59例患者静脉注射伊班膦酸钠6mg，连续使用3天，未出现肾脏事件TreatRev2005；31(suppl):S50伊班膦酸负荷剂量治疗肺癌转移性骨痛安全有效30例肺癌转移性骨痛静脉注射伊班膦酸钠6mg,连用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸钠6mg维持治疗伊班膦酸钠显著缓解患者骨痛，改善患者生活质量未出现肾脏毒性肿瘤.2008;28(4):350-52.负荷剂量的研究负荷剂量的研究02468072142Time(days)MeanVASpainscoreJClinOncology,2004,Vol22,No17(September1).3587-359218例患者（肺癌、乳腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），应用吗啡类药物400mg/天止痛效果不佳，顽固性骨痛持续存在。静脉注射伊班膦酸钠4mg，连续使用4天(总量16mg)伊班膦酸钠从第7天到42天显著改善患者的骨痛伊班膦酸钠负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛患者伊班膦酸钠负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛53例（泌尿系统癌症晚期骨转移顽固性骨痛患者）伊班膦酸6mg，连续3天，静脉滴注；后续治疗6mg/4周，连续观察20周。SeminOncol2004，31:67-72[abstract897].EurJCancer1:S270,2003(suppl5)负荷剂量的研究三.下颌骨坏死双膦酸盐导致的下颌骨坏死(ONJ)的发病率不详双膦酸盐导致的下颌骨坏死的发生可能和肿瘤患者，放疗、化疗、合并药物、牙齿状况、贫血、使用血管收缩剂局部麻醉等相关1一项对75例使用BPs治疗的乳腺癌患者回顾性分析显示，ONJ的发生率为5.3%1双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosisofthejaw)发生率越高；静脉使用双膦酸盐3年发生骨坏死的风险可达21%2一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。1.Cancer2009;115:1631–7.2.MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.近期国家食品药品监督管理局的通告中，不良反应监测中心已收到双膦酸盐药物相关下颌骨损害不良反应/事件包括下颌骨坏死、下颌骨无菌性坏死和下颌骨酸痛，共计3例次，涉及药品分别为帕米膦酸二钠、唑来膦酸及氯膦酸二钠。唑来膦酸盐造成的颌骨坏死唑来膦酸及帕米膦酸造成的颌骨坏死唑来膦酸盐造成的颌骨坏死在12个月时显现，在到达36个月的过程中不断加重共11.4%的患者确诊或高度怀疑颌骨坏死NewEnglandJournalofMedicine,Volume353:99-102July7,2005原发疾病不同ONJ的发病率不同不同作者发表的368例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.多发性骨髓瘤46.5%转移性乳腺癌38.8%转移性前列腺癌6.2%骨质疏松症4.1%其他转移性疾病3.5%变形性骨炎0.8%）伊班膦酸钠发生ONJ的几率很少ONJ的发生率唑来膦酸钠（zoledronate）帕米膦酸钠（pamidronate）阿仑膦酸钠（alendronate）利塞膦酸钠（risendronate）伊班膦酸钠（ibandronate）MedOralPatolOralCirBucal.2008May1;13(5):E318-24.95%的ONJ均发生在静脉使用唑来膦酸和帕米膦酸的患者，其他的双膦酸盐类药物极为罕见双膦酸盐发生颌骨坏死的报告在不同研究报告的127例已经发生下颌骨坏死事件的分析中，不同双膦酸盐的发生率不同帕米膦酸钠：42.5%帕米膦酸钠联合唑来膦酸：24.4%唑来膦酸：22.8%阿伦膦酸钠：7.1%阿伦膦酸钠联合唑来膦酸：1.6%利塞膦酸：0.8%伊班膦酸钠：0.8%MedOralPatolOralCirBucal2006;11:E456-61四.胃肠道反应仅见于口服剂型双膦酸盐常见恶心呕吐等消化道反应近期国家食品药品监督管理局的通告中，不良反应监测中心已收到双膦酸盐药物相关引起食道损害不良反应/事件，包括吞咽困难、食道、胃灼热感、消化道溃疡、胸骨后疼痛、胸痛等，共计53例次，占3.92%。不良反应报告未发现有食管癌病例。主要涉及药品包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠。口服剂型需直立半小时以上以减少对胃肠的刺激如：阿伦膦酸受饮食影响大小结双膦酸盐已成为骨转移治疗不可缺少的一部分。双膦酸盐类的安全性越来越被临床所重视，其中肾毒性和颌骨坏死已成为近期的热点。SFDA指出，尽管所有的双膦酸盐药物都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。伊班膦酸出色的肾脏安全性,可放心用于肾功能衰退的患者。颌骨坏死发生率最低，首剂效应最小，无消化道不良反应。也是目前唯一可负荷剂量使用治疗严重骨痛的双膦酸盐类药物。