药物分析总结

各论总结第六章芳酸类非甾体抗炎药物1.结构特征：苯环、游离羧基2.代表药物：水杨酸（游离羧基）、阿司匹林（酯键、游离羧基）、双水杨酯（酯键、游离羧基）、二氟尼柳（游离羧基）、甲芬那酸（游离羧基）、双氯芬酸钠（酯键）、布洛芬（游离羧基）、酮洛芬（二苯甲酮、游离羧基）、萘普生（酯键）、吲哚美辛（游离羧基）、吡罗昔康（S、酰胺键）、美洛昔康（S、酰胺键）、尼美舒利、对乙酰氨基酚（酰胺键）3.鉴别实验：（1）三氯化铁反应：①．水杨酸反应：水杨酸加三氯化铁试液，生成紫堇色配位化合物阿司匹林（水解）、双水杨酯（水解）、二氟尼柳②．酚羟基反应：对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液，显蓝紫色吡罗昔康、美洛昔康：烯醇式羟基（2）缩合反应（酮洛芬）酮洛芬（二苯甲酮）：乙醇溶解，酸性条件下（硫酸），与二硝基苯肼缩合（加热至沸）生成橙色的偶氮化合物（3）重氮化偶合反应（对乙酰氨基酚：潜在的芳伯氨基）对乙酰氨基酚：稀盐酸加热条件下，与亚硝酸钠试液，再加入碱性β萘酚生成红色偶氮化合物（4）水解反应（阿司匹林）阿司匹林与碳酸钠加热水解，加入过量稀硫酸酸化，生成白色沉淀，并产生醋酸臭气（5）荧光反应（甲芬那酸）溶于硫酸后，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色4.阿司匹林及双水杨酯中游离水杨酸与有关物质的检查（1）阿司匹林中的有关物质：合成起始原料苯酚及合成中间体与副产物，如游离水杨酸、醋酸苯酯、水杨酸本酯、水杨酰水杨酸、水杨酸酐、乙酰水杨酸本酯、乙酰水杨酸酐游离水杨酸：阿司匹林为乙酰水杨酸，在生产过程中因乙酰化不完全，或在精制过程中及贮藏期间的水解而产生水杨酸。游离水杨酸对人体有毒性，因其分子中所含的酚羟基在空气中易被逐渐氧化生成一系列有色（如淡黄、红棕甚至深棕色）醌型化合物而使阿司匹林成品变色，因而需加以控制①阿司匹林中游离水杨酸的检查（HPLC）检测方法：稀硫酸铁铵溶液显色反应注：药典采用1%冰醋酸溶液制备供试品溶液，以防阿司匹林水解，同时采用HPLC检查，C18作填充柱②双水杨酯中游离水杨酸的检查（紫外）检测方法：铁盐比色法（水杨酸可与三价铁生成有色配位化合物）注：为避免双水杨酯的水解，以三氯甲烷为溶剂，采用水相萃取比色法（2）对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查①对氨基酚及有关物质对氨基酚同时含有酚羟基和氨基，具有酸碱两性，在反相色谱条件下易出现峰拖尾和峰分裂的现象，可使用离子对色谱法消除这一现象检测方法：以四丁基氢氧化铵为离子对试剂，采用离子对反相HPLC法检查5.含量测定（1）原料药的测定：阿司匹林：酚酞作指示剂①直接滴定法：药物溶于中性乙醇，以酚酞为指示剂，用NaOH滴定液直接滴定（专属性较差，易受阿司匹林的水解及其产物、有机酸类稳定剂的干扰，不适于阿司匹林制剂；原料药测定时，也需要注意规范操作，避免水解引起的偏差）②剩余量滴定法：用定量过量的NaOH滴定液溶解后，用盐酸滴定液回滴定剩余的NaOH滴定液③水解后剩余量滴定法：加入定量过量的NaOH，加热使酯键水解后，再用硫酸回滴剩余的NaOH滴定液（可显著提高准确度和精密度）【阿司匹林原料药】优点：准确、避免了酯键水解的干扰缺点：但无法消除药物里本身酸性物质的干扰④两步滴定法：第一步中和酸性水解产物及稳定剂，以消除干扰；第二步为水解后剩余量滴定【阿司匹林制剂】（3）制剂当附加成分显著影响主成分测定时，可采用：两步滴定法、柱分配色谱-紫外分光光度法、高效液相色谱法高效液相色谱法：用离子抑制-反相高效液相色谱法测定，用外标法计算含量注：供试品溶液制备里冰醋酸的作用：①抑制阿司匹林的解离，进而消除因色谱柱对阿司匹林的吸附而造成的色谱峰拖尾与分裂的现象②抑制阿司匹林的水解，增加溶液的稳定性第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物1.结构特征：苯乙胺、邻二酚羟基（1）酚羟基①两个酚羟基：肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、硫酸特布他林、盐酸多巴胺②一个酚羟基：盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、重酒石酸间羟胺③没有酚羟基：盐酸甲氧明、盐酸氯丙那林、盐酸克伦特罗、盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸氨溴索（2）脂肪伯胺（可发生Rimini反应）重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、重酒石酸间羟胺、盐酸甲氧明、2.理化性质：酚羟基特性、弱碱性、旋光性、紫外吸收特性3.鉴别实验（1）与三氯化铁的反应（盐酸去氧肾上腺素、肾上腺素、盐酸多巴胺）：酚羟基与三氯化铁显绿色、碱性条件下为紫红色（2）与甲醛硫酸的反应：肾上腺素显红色、盐酸异丙肾上腺素显棕色至暗紫色、重酒石酸去甲肾上腺素显淡红色（3）氨基醇的双缩脲反应（盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素芳环侧脸具有氨基醇结构）盐酸麻黄碱（无酚羟基，极性小）：加水溶解后，加硫酸铜与20%NaOH溶液即显蓝紫色；加乙醚，振摇后放置，乙醚层显紫红色（络合物），水层变成蓝色（Cu2+）盐酸去氧肾上腺素（有酚羟基，极性大）：加水溶解后，加硫酸铜与29%NaOH溶液即显蓝紫色；加乙醚，振摇后放置，乙醚层不显色（络合产物在水层，不在乙醚层）。可与盐酸麻黄碱区别（4）脂肪伯胺的Rimini反应重酒石酸间羟胺：取本品5mg，溶解，加亚硝基铁氰化钠试液2滴、丙酮2滴与碳酸氢钠0.2g，在60℃水浴中加热1min，即显红紫色。4.特殊杂质与检查（1）酮体：紫外分光光度法（2）光学纯度的检查：色谱法、电泳法（3）有关物质（除盐酸克伦特罗外）：去氧肾上腺素（TLC）、其他（高效液相色谱法）5.含量测定（1）非水溶液滴定法由于本类药物为弱碱性，在水溶液中用酸滴定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测，常不能获得满意的测定结果。而在非水酸性溶剂中，只要其在水溶液中的pKb值小于10，都能被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱强度显著增强，因而使弱碱性药物的滴定能够顺利进行①对象：有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐及金属盐类药物②非水溶剂种类：酸性溶剂：冰醋酸碱性溶剂：二甲基甲酰胺两性溶剂：甲醇惰性溶剂：甲苯、三氯甲烷③pKb为8~10：冰醋酸pKb为10~12：冰醋酸与醋酐pKb12：醋酐④基本原理：强酸置换出与弱碱结合的弱酸BH+A-+HClO4→BH+ClO4-+HA。⑤酸根的影响：HA在醋酸介质中的酸性：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸磷酸如测定有机碱性药物氢卤酸盐时，由于被置换出的氢卤酸盐的酸性相当强，影响滴定终点，不能直接滴定，需进行处理。一般处理方法是加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其生成在醋酸中难解离的卤化汞，以消除氢卤酸对滴定的干扰与不良影响⑥终点指示：常用电位法和指示剂法。指示剂为结晶紫，酸式色为黄色，碱式色为紫色（2）溴量法（一个酚羟基：盐酸去氧肾上腺素：淀粉作指示剂、重酒石酸间羟胺）在酸性溶液中酚羟基的邻对位活泼氢能与过量的溴定量地发生溴代反应，再以碘量法硫代硫酸钠滴定测定剩余的溴（3）亚硝酸钠法（重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、重酒石酸间羟胺、盐酸甲氧明）盐酸克伦特罗分子结构中含有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，生成重氮盐，可用永停滴定法指示终点4.紫外分光光度法及比色法（盐酸克伦特罗栓（芳伯氨基）和盐酸异丙肾上腺素气雾剂（酚羟基））盐酸克伦特罗：处理后加亚硝酸钠，摇匀、加氨基磺酸钠、摇匀、加盐酸奈乙胺、摇匀注：奈乙胺遇亚硝酸钠也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物1.结构：亲脂性芳香环、中间连接功能基（酯键——对氨基苯甲酸酯类、酰胺键——酰苯胺类）、亲水性胺基2.鉴别反应（1）重氮化偶合反应（芳伯氨基：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普卡因、盐酸普鲁卡因胺）芳伯氨基在酸性溶液中与亚硝酸钠反应，加入碱性β-萘酚溶液显猩红色沉淀芳仲胺在酸性溶液中与亚硝酸钠反应，生成乳白色沉淀（2）与金属离子的反应①鉴别盐酸利多卡因：在碳酸钠试液中与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物，再转入三氯甲烷中显黄色②鉴别盐酸普鲁卡因胺：被浓过氧化氢氧化成羟肟酸，再与三氯化铁反应显紫红色，随即变为棕黑色。【羟肟酸铁的反应】③．盐酸利多卡因在酸性条件下可与氯化钴试液反应生成亮绿色（3）水解产物反应①鉴别盐酸普鲁卡因：加NaOH变为白色沉淀，加热变为油状物，继续加热，生成的气体使湿润的红色石蕊试纸变蓝，加热至油状物消失，加盐酸即析出白色沉淀②鉴别苯佐卡因：加NaOH加热煮沸，再加入碘加热，生成黄色沉淀，并产生碘仿的臭气（水解后，与碘生成黄色沉淀）3.特殊杂质与检查（1）对氨基苯甲酸类杂质的检查水解生成对氨基苯甲酸类，对氨基苯甲酸随储藏时间的延长或受热，可进一步脱羧转化成苯胺，而苯胺又可被氧化为有色物，使注射液变黄、疗效下降、毒性增加（2）酰苯胺类局麻药中2,6二甲基苯胺及其他杂质的检查（3）盐酸罗哌卡因的光学纯度检查（毛细管电泳法）4.含量测定（1）亚硝酸钠滴定法：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因（中性红做指示剂：内指示剂法）、注射用盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺及其制剂、醋氨苯砜①原理：芳伯氨基或水解后生成芳伯氨基的药物在酸性溶液中与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，可用永停滴定法指示终点②测定的主要条件A.加入适量溴化钾加快反应速度：在不同无机酸中，重氮化反应速度不同，即氢溴酸盐酸硝酸、硫酸，由于氢溴酸昂贵，多用盐酸；但为了加快反应速度，往往加入适量的溴化钾，使体系中的溴化钾和盐酸起到氢溴酸的加速作用B.加过量盐酸加速反应：过量盐酸有利于：1）重氮化反应速度加快；2）重氮盐在酸性溶液中稳定；3）防止生产偶氮氨基化合物而影响测定结果芳胺类药物与酸的摩尔比为：1：（2.5~6）C.反应温度：重氮化反应的速度与温度成正比，但是生成的重氮盐又随温度升高而加速分解，可在室温（10~30℃），其中15℃以下结果较准确D.滴定速度滴定时宜将滴定管尖端插入液面以下2/3处，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，然后将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再缓缓滴定E.指示终点的方法：电位法、永停滴定法、外指示剂法（准确度差）、内指示剂法（终点提前，测定结果偏低）（2）非水溶液滴定法（盐酸布比卡因弱碱性氮原子）将供试品溶于冰醋酸-醋酐溶液中，用高氯酸滴定至终点；以电位法指示滴定终点注：加入醋酐的目的是：增强布比卡因的碱性，使滴定突跃明显第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物1.结构与性质（1）结构：苯基、1,4-二氢吡啶母核（2）典型药物：硝苯地平、尼莫地平、非洛地平、尼索地平（3）理化性质①．二氢吡啶的还原性：铈量法②．硝基的氧化性（亚铁盐反应、重氮化-偶合反应）③．二氢吡啶环氨基质子解离性：丙酮溶液与氢氧化钠反应显橙红色④．弱碱性：与氯化汞生成白色沉淀⑤．光不稳定性：避光操作⑥．旋光性：外消旋体⑦．UV2.化学鉴别（1）亚铁盐反应：苯环硝基具有氧化性，可与氢氧化亚铁发生反应，生成红棕色沉淀（2）重氮化-偶合反应：硝基具有氧化性，在酸性条件下被锌粉还原为芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别（硝苯地平）3.有关物质与检查：避光操作、名字①硝苯地平中有关物质的检查杂质I：2,6-二甲基-4（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯杂质II：2,6-二甲基-4（2-亚硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯②苯磺酸氨氯地平杂质I：2-[(2-氨基乙氧基）]甲基）-4（2-氯苯基）6-甲基-吡啶-3-羧酸乙酯-5-羧酸甲酯4.含量测定：硝苯地平：邻二氮菲做指示剂铈量法（硝苯地平）铈量法也称为硫酸铈法，是以Ce（SO4）2为标准溶液的氧化还原反应滴定法。由于酸度较低时Ce4+易水解，故本滴定在强酸条件下进行。Ce4+位黄色，Ce3+无色，自身可做指示剂，但不够灵敏，常用邻二氮菲做指示剂。铈量法优点：①．Ce（SO4）2标准溶液稳定②．Ce4+还原为Ce3+是单电子转移，不产生中间价态的产物，反应简单，副反应少③．大部分有机物不与Ce（SO4）2作用，不干扰测定。因此本法特别适合于糖浆剂第十章巴比妥及苯二氮卓类镇静催眠药物一、巴比妥类1.结构与性质（1）结构：环状丙二酰脲（2）代表药物：巴比妥（barbital）、苯巴比妥（phenobarb