胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证03-1

第1页共44页上海五洲药业股份有限公司验证文件验证类别：清洁验证项目名称：胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证文件编号：VL（）完成日期：年月日保存期限：年月日®第2页共44页验证方案审批验证类别清洁验证验证项目胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证验证目的依据批准的方案实施验证活动，证明按现行的设备清洁程序进行设备清洁，能够有效地去除上一批次产品的API残留物，残留物和微生物测试结果均在可接受的限度范围内。验证小组成员及职责姓名部门职责姓名部门职责方案起草设备动力科提供设备资料方案审核QC样品检测方案实施QA监督方案实施方案实施QA方案批准评估计划实施日期验证的可接收标准摘要：（详细内容请见附页）见附页验证操作方法摘要：(详细内容请见附页)见附页验证结果的评估标准符合验证的可接受标准，该项验证通过。若验证结果有偏差应查明原因，重新组织验证。方案审核审核人:日期:方案批准批准人:日期:附：验证方案具体内容第3页共44页验证方案目录1.验证方案审批..................................................................................................42.验证目的..........................................................................................................53.验证说明..........................................................................................................54.验证小组成员及其职责..................................................................................55.描述..................................................................................................................56.清洁验证程序..................................................................................................67.验证的可接受标准........................................................................................238.文件格式及批准............................................................................................239.偏离及变更控制............................................................................................2310.再验证确认..................................................................................................2311.附件索引......................................................................................................23第4页共44页1.验证方案审批（1）验证方案起草验证类别：清洁验证验证对象：胶囊制剂车间洁净区主要设备起草部门签名日期QA（2）验证方案审核审核部门签名日期QA（3）验证方案批准批准部门签名日期QA（4）验证方案实施实施部门实施人职责QA方案起草QA方案审核制剂车间方案实施制剂车间方案实施设备动力科提供设备资料QC样品检测QA监督方案实施QA方案批准评估第5页共44页胶囊制剂车间洁净区主要设备清洁验证方案2.验证目的依据批准的方案实施验证活动，证明按现行的设备清洁程序进行设备清洁，能够有效地去除上一批次产品的API残留物，残留物和微生物测试结果均在可接受的限度范围内。3.验证说明本次验证方案只适用于制剂车间二楼胶囊制剂车间洁净区内主要设备的清洁效果的验证评价，并且在正式实施验证活动之前验证方案必须获得批准。4.验证小组成员及其职责质量保证部（QA）负责制定审核验证方案，撰写验证报告，提供有关GMP文件并协同组织实施验证活动。制剂车间负责具体实施验证活动。质量检验部（QC）负责采样分析并提供检验报告等原始记录并协助验证活动。设备动力部门负责提供本次验证过程中设备相关资料。QA经理负责批准评估验证方案和验证报告及其验证结论。5.描述头孢菌素类制剂车间（洁净区30万级），2007年8通过国家药监局GMP认证检查（GMP证书号：沪I0263）。目前主要产品为头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊、头孢克洛胶囊和头孢克洛缓释片，在市场需要时根据生产计划交替生产。当前一产品生产结束，清场后开始生产后一产品，这时前一产品在设备中的残留物可能对后一产品造成交叉污染。因此需对设备清洁程序的有效性进行验证评价。胶囊制剂车间洁净区主要生产设备均为可拆洗设备，包括粉碎机、摇摆式颗粒机、干式造粒机、烘箱、混合机、胶囊填充机等，不同产品共线生产过程中，前一产品生产结束，继续后一产品生产时，前一产品的API残留物可能会对后一产品的正常生产造成交叉第6页共44页污染，所以必须对公用设备表面进行采样分析，验证其清洁状况是否符合GMP生产要求以及清洁程序是否合理。上述四种产品活性成分均溶于水，各产品清洁剂选择、溶解性和产品主药批量如下：产品主药溶解性适用清洁剂主药批量（kg）头孢克洛胶囊在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。纯化水头孢克洛缓释片在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。纯化水头孢拉定胶囊在水中略溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。纯化水300头孢氨苄胶囊在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。纯化水270注释：以上产品溶解性资料均来自《中华人民共和国药典2010年版二部》根据四类产品综合性质，本次清洁验证选取头孢克洛胶囊批量作为计算头孢拉定残留限度的标准，使其具有代表性，同时要求检测头孢克洛残留量低于规定的残留限度要求，符合验证的可接受标准。6.清洁验证程序清洁验证前确认准备设备确认实施设备清洁活动之前设备处于正常状态，设备无异常情况发生，同时设备安装、运行与性能都已经得到了确认，相关验证文件获得了批准。胶囊制剂车间当前生产产品头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊、头孢克洛胶囊和头孢克洛缓释片共用多台设备，为防止交叉污染，必须对公用设备进行清洁验证。胶囊制剂车间洁净区主要共用设备一览表：（直接接触产品）第7页共44页胶囊制剂车间产品共用生产设备一览表（头孢拉定胶囊更换头孢克洛胶囊）序号设备编号设备名称规格型号数量（台）安放位置生产厂家共用产品123456第8页共44页普药制剂车间产品共用设备内表面积计算：设备名称采样示意图内表面积计算公式计算结果（cm2）第9页共44页设备名称采样示意图内表面积计算公式计算结果（cm2）第10页共44页设备名称采样示意图内表面积计算公式计算结果（cm2）备注/第11页共44页污染物确认由于本次验证过程中所涉及设备生产的若干产品均为非无菌弱毒性口服片剂，所用清洁剂为公司自制纯化水，这里只考虑上一批次产品的残留物以及存在的微生物对下一产品正常生产的污染影响。清洁程序（SOP）确认按设备清洁SOP进行设备清洁后设备清洁状况符合生产需要，不会带来产品之间的交叉污染和潜在的影响。具体清洁SOP见附件。清洁剂与清洁工具确认设备清洁过程中所用清洁剂为公司自制纯化水，清洁工具在每次使用前后都会作清洗消毒处理和定置管理，不会对产品带来二次污染。采样方法与采用工具确认本次采样过程中所用采样方法为漂洗采样法和直接表面采样法，直接表面采样所用采样工具为医用消毒棉签。采样方法和采样工具能够有效的采集所要样品，并且不会造成设备表面二次污染。同时，本次验证过程采用的分析方法为紫外吸收法，由于不用TOC法，棉签中所含碳元素不会干扰样品测试结果。分析方法与分析仪器设备确认在实际样品检测分析之前所用分析方法得到了确认并有验证文件支持，分析仪器设备得到了确认和及时有效的校准。建立限度本次验证活动中设备生产的产品均为非无菌弱毒性口服片剂，这里采用上一产品批量的10ppm（10-6）限度标准和微生物限度标准，即上一批次产品残留物带入到下一产品的允许最大的残留量不得超过下一产品批量的10ppm（10-6），微生物检测量不得超过5CFU/25cm2。清洁验证步骤采样方法直接表面采样法（API残留物）取脱脂棉球棒用纯化水湿润后，用手捏住湿润的棉球棒，在设备内表面擦拭，每个棉球棒擦拭25cm2（或25cm2的整倍数），对设备最难清洗部位必须擦拭取样。棉球棒按附图“擦拭取样示意图”平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉球棒擦拭时应与前次擦拭方向垂第12页共44页直。擦拭后的棉球棒放入带盖的试管中，加纯化水至25ml（或25ml的整倍数），加盖振摇使化学残留成分溶解。取样示意图：漂洗采样法（API残留物）根据漂洗液流经设备的路线，选择漂洗路线相对最下游的一个或几个排水口作为取样口，分别按有关取样规程收集清洁程序最后一步漂洗液即将结束时的水样。具体方法为：用洁净的取样瓶取最后一次清洗液1000ml，盖紧瓶盖，贴上标签（上面注明设备名称、编号和取样日期），备用。微生物残留采样法准备经高温处理的生理盐水一瓶，培养皿20个/批，消毒棉签，采样时棉签用生理盐水蘸湿，剪下棉花头直接丢入培养皿，采样方法同直接表面采样法。采样计划直接表面采样法：用湿润棉签分别擦拭设备内表面（包括最难清洗部位）。将擦拭后的棉花头分别放入100ml试管中加纯化水25mL洗脱，过滤。滤液置于100ml容量瓶中，分别加入纯化水稀释至刻度，摇匀备用。微生物采样时需蘸湿生理盐水处理，棉花头直接丢入培养皿，以避免外界微生物污染。漂洗采样法：用洁净的取样瓶取最后一次漂洗液（纯化水）1000ml，盖紧瓶盖，贴上标签（上面注明设备名称、编号和取样日期），备用。第13页共44页采样记录：胶囊制剂车间洁净区主要设备采样记录（表一）设备编号设备型号设备名称取样点取样方法样品编号取样人取样日期第14页共44页胶囊制剂车间洁净区主要设备采样记录（表二）设备编号设备型号设备名称取样点取样方法样品编号取样人取样日期注：其中A1~A20代表API残留物采样点，A1’~A20’代表微生物检查采样点。第15页共44页分析方法本次验证活动过程中所采用的分析方法和头孢原料药车间设备清洁验证所用分析方法相一致，均为紫外吸收法。分析方法学验证方案和报告已经过验证确认和批准，符合GMP验证要求与采样测试要求。分析方法学验证方案及报告见验证文件《头孢原料药车间主要设备清洁验证中残留量测定方法学验证》。微生物测试方法也经过了验证确认与正式批准，符合实际测试要求。微生物测试方法验证方案与报告见《微生物限度方法验证（直接接种法）》。测试计划API残留最低检测限的确定根据化学结构特征，盐酸二甲双胍有紫外吸收，用纯化水使其配成一定浓度后，经200nm~400nm波长处扫描，于233nm波长处有最大吸收峰，以此确定233nm作为检测波长。检测仪器为PELambd35型紫外分光光度计。最低检测限的确定：根据基线扫描（噪音扫描）图谱可见，吸光度为0.0002时噪音处于最大值。信噪比为3∶1确定其检测限，即