新版GMP偏差培训更新版(刘卫)

偏差的管理偏差的管理辉瑞制药有限公司2011.5.26辉瑞制药有限公司2011.5.26Slide2提纲提纲2010修订版GMP法规要求要点解读案例分析及常用调查工具应用分享总结Slide32010修订版GMP法规要求2010修订版GMP法规要求《药品生产质量管理规范》2010修订版：第十章质量控制与质量保证第五节偏差处理(5个新增条款）第二百四十七条各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。Slide42010修订版GMP法规要求2010修订版GMP法规要求第二百四十九条任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。Slide52010修订版GMP法规要求2010修订版GMP法规要求第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。Slide6偏差是质量保证要素的重要因素之一偏差是质量保证要素的重要因素之一Slide7其他法规对偏差管理的要求其他法规对偏差管理的要求ICHAnydeviationfromestablishedproceduresshouldbedocumentedandexplained.Criticaldeviationsshouldbeinvestigated,andtheinvestigationanditsconclusionsshouldbedocumented.Slide8其他法规对偏差管理的要求其他法规对偏差管理的要求FDA21CFR211.192Anyunexplaineddiscrepancy(includingapercentageoftheoreticalyieldexceedingthemaximumorminimumpercentagesestablishedinmasterproductionandcontrolrecords)orthefailureofabatchoranyofitscomponentstomeetanyofitsspecificationsshallbethoroughlyinvestigated,whetherornotthebatchhasalreadybeendistributed.Theinvestigationshallextendtootherbatchesofthesamedrugproductandotherdrugproductsthatmayhavebeenassociatedwiththespecificfailureordiscrepancy.Awrittenrecordoftheinvestigationshallbemadeandshallincludetheconclusionsandfollowup.Slide9要点解读要点解读定义及分类基础范围调查团队流程及关键控制点趋势分析偏差与事件的界定Slide10定义及分类定义及分类关于偏差，《药品生产质量管理规范》2010年修订版第二百五十条中一些描述（“任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况”），但没有给出“偏差”的正式定义。ICH的定义：偏差---指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况(Deviation---Departurefromanapprovedinstructionorestablishedstandard)。Pfizer的定义：偏差---指对产品质量、GMP相关系统及法规影响存在着影响或潜在影响的偏离（Deviationsarethosedeparturesthathaveimpactorpotentialimpacttoproductquality,GMPregulatedsystems,orregulatoryfilings.）Slide11定义及分类定义及分类事件---指对产品质量、GMP相关系统及法规影响不存在影响或潜在影响的偏离。（Eventsarethosedeparturesthatdonothaveimpacttoproductquality,GMPregulatedsystems,orregulatoryfilings.）计划性偏差：是指发生前已知的、由于特殊原因暂时偏离已批准的规程、处方、内控质量标准、流程等；非计划性偏差：指那些活动中发生的偏差，发生时是未知的因此，“偏差”定义的核心是“偏离”，可以通过区分偏离程度的大小来划分偏差（Deviation）或事件（Event）。也可以通过对偏差发生的预知程度来划分计划性和非计划性偏差。Slide12基础基础有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准的基础之上的。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。Slide13范围范围偏差系统的适用范围应全面覆盖GMP所要求的范围如：在产品的接收、生产、包装、检验、仓储等涉及产品质量的生产管理及质量管理的各项活动中产生的偏差。Slide14调查人员/团队调查人员/团队资质：所有相关人员应接受偏差管理程序的培训和必要的考核，应具备识别偏差的能力；部门主管和/或技术人员应当有能力判断偏差的性质，确定即时（紧急）处置措施以防止偏差的影响继续扩大；跨职能（跨学科）团队的成员应具备本职能/学科领域的丰富的专业知识，有能力展开根本原因调查并提出合理的纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）；质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威，有能力判断偏差的性质从而进行偏差的分类，批准纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）。Slide15调查人员/团队调查人员/团队人员职责操作人员识别偏差，如实记录偏差，并立即向部门主管和/或技术人员报告偏差部门主管和/或技术人员（必要时）负责偏差的即时（紧急）处置；负责立即报告质量管理部门和（必要时）更高层的管理人员跨职能/跨学科团队负责调查偏差的根本原因；负责评估偏差的影响；负责提出纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）质量管理部门负责偏差的分类；负责批准纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）；负责审核批准偏差调查报告；负责跟踪纠正和纠正预防措施的执行，并结束偏差和（或）启动CAPA程序；负责保存偏差调查、处理的文件和记录Slide17流程和关键控制点流程和关键控制点偏差识别偏差的识别是偏差处理活动的起点。清晰明确的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等是偏差识别的基础，一线操作员关于偏差识别的培训、经验和能力是非常关键的。Slide18流程和关键控制点流程和关键控制点发动及报告时限针对《药品生产质量管理规范》2010年修订版第二百五十条中“立即报告主管人员及质量管理部门”的要求，应在规程中给出“立即”的定义（例如：1个工作日之内进行报告，并发动偏差调查），Slide19流程和关键控制点流程和关键控制点发动及报告时限发动及报告时限Slide20流程和关键控制点流程和关键控制点初步评估潜在的质量影响潜在的药政法规的影响潜在的验证的影响潜在的市场行动/地区警告的影响潜在的其他批次的影响事件/偏差的划分展开进一步调查（仅适用于非计划性偏差）初始评估总结（仅适用于非计划性偏差）Slide21流程和关键控制点流程和关键控制点初步评估Slide22流程和关键控制点流程和关键控制点进一步调查及工具的应用DMAIC（常用于调查根本原因，并寻求昀好的解决方案；回顾性的调查）WICS（适用同DMAIC）What’stheproblem(问题是什么？）ImpactsandInvestigation(影响及调查）What’stheRootCause(根本原因是什么？）StopRecuurence（防止再发生）界定-Define控制-ControlMeasureAnalyze分析-Analyze改进-Improve测量-MeasureSlide23流程和关键控制点流程和关键控制点进一步调查Slide24流程和关键控制点流程和关键控制点偏差的结论根据“初始偏差信息”、“初始评估”、“进一步调查”（仅适用于非计划性偏差）的结果进行综合的判断，并对此偏差作出评价：昀终对质量影响昀终对药政法规的影响昀终对验证的影响昀终对市场行动/地区警告的影响昀终对其他批次的影响昀终对稳定性研究的影响昀终影响范围的详情偏差报告总结（包括对产品的昀终处置等）Slide25流程和关键控制点流程和关键控制点调查的结论Slide26流程和关键控制点流程和关键控制点CAPA(改进行动和预防措施）及项目跟踪偏差系统与纠正预防措施系统（CAPA系统）有很紧密的联系。在这个过程中，纠正（Correction）行动（或称矫正措施，remedialaction）要首先加以明确，纠正将对问题本身进行控制；在接下来的过程中，要明确预防措施，预防措施将防止偏差重复发生。针对根本原因的调查是评估偏差影响和提出纠正（Correction）和纠正预防措施（CAPA）的前提和基础。Slide27流程和关键控制点流程和关键控制点CAPA&昀终批准Slide28流程和关键控制点流程和关键控制点CAPA的跟踪&批准Slide29趋势分析趋势分析目的：根据偏差种类、产品和/或根源对偏差进行年度和季度的趋势分析。当发现形成某种趋势时，应采取相应的改进行动。例如：计划性偏差有重复出现的趋势，可考虑通过变更使流程/体系更为优化。非计划性偏差有重复出现的趋势，提示偏差没有找到根本的原因或CAPA措施有效性欠佳。应重新回顾此类偏差。偏差的趋势分析是管理层定期回顾质量体系的一项重要内容。Slide30趋势分析趋势分析一般根据以下偏差类型进行趋势分析（采用图表的形式较多）：事件计划性偏差非计划性偏差•生产•物料•公用系统•验证•检验•设备•其他Slide31偏差与事件的界定偏差与事件的界定“偏差”定义的核心是“偏离”，可以通过区分偏离程度的大小来划分偏差（Deviation）或事件（Event）。推荐以下一种方法用来判断偏差和事件：即逐一评估的方法，需完成针对每一问题的回答，以判断/界定哪些是偏差，哪些是事件。注：当界定不清晰时，推荐进入偏差调查的程序。Slide32质量评估如果一下任何问题的回答为“是”，请发起偏差。如果一下任何问题的回答为“未知”（由于当时缺乏可获取的信息），请在备注中详细说明，继续事件并当得到信息时重新评估，如果回答为“是”，请发起偏差。是否未知1是否超出了/影响了注册的参数？2是否影响了一个关键工艺参数或一个工艺步骤的收率？3.是否是验证批？4批生产过程中是否有错误导致直接影响产品质量？比如：错误的投料，一个重要的生产步骤没有被完成或者没有被正确的完成。5是否有任何检验结果（包括过程控制检验）不符合标准？6该批产品是否引入了任何异物？7设备是否未清洁或超过清洁间隔，或没有遵循清洁规程？8是否有原料、包装材料及污染问题影响该批质量？9该问题是否影响了成品的可靠性和适用性？10该问题是否会导致产品或标签被误解或用于其它产品？11在发